MALADIES MOLÉCULAIRES

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Les enzymopathies

C'est en 1908 que, pour la première fois, un médecin d'Oxford, Archibald Garrod, fait la corrélation entre « maladie », « enzyme » et « génétique ». Il observe dans diverses familles la fréquence de l'alcaptonurie (cette affection bénigne se caractérise par un noircissement rapide des urines à l'air). Il constate la distribution familiale de cette affection et sa haute fréquence en cas de mariage consanguin. Il rapproche ces phénomènes des lois de Mendel, alors récemment redécouvertes, et fait l'hypothèse que cette anomalie est due à une déficience enzymatique.

Trente ans plus tard, en 1941, les travaux de Beadle et Tatum leur permettent d'énoncer le principe : « un gène, une enzyme », et d'affirmer ainsi que toutes les étapes des processus biochimiques s'effectuent sous un contrôle génétique. Par conséquent, la mutation d'un gène provoque l'incapacité de la cellule à effectuer la réaction correspondante.

La localisation des anomalies biochimiques

La lésion peut se situer à tous les niveaux au cours de l'opération intracellulaire qu'est la biosynthèse des protéines.

Le niveau de l'ADN est probablement le plus fréquemment en cause. Il est également le plus facile à comprendre ; on peut observer :

– une délétion du gène, complète ou non ; si le gène n'est pas présent, aucune protéine ne peut être synthétisée ;

– une anomalie autre qu'une délétion : c'est le plus souvent une mutation, remplacement d'une base par une autre. Cela peut aboutir à un signal de terminaison précoce interrompant la synthèse de la protéine. Le plus souvent cela aboutit au remplacement dans la chaîne de la protéine d'un acide aminé par un autre. Une enzyme porteuse de cette mutation ponctuelle peut rester fonctionnelle, mais, si la mutation siège dans une zone indispensable à son action (le site actif), l'enzyme aura perdu son activité.

Au niveau de l'ARN deux types d'anomalies peuvent s'observer :

– des anomalies de maturation : le produit primaire de transcription ne sera pas transformé en messager fonctionnel ;

– des anomalies de stabilité du messager, détruit avant d'avoir pu remplir sa fonction.

Lorsque la protéine est synthétisée en quantité normale, plusieurs accidents peuvent en prévenir l'action :

– certaines mutations altèrent gravement la stabilité de l'enzyme qui est rapidement détruite ;

– dans certains cas, la « finition » ne peut se faire ; l'enzyme sera incapable de gagner son lieu d'action définitif ou d'y exercer celle-ci.

Les méthodes d'étude des anomalies

Ces méthodes sont nombreuses et visent à reconnaître l'enzymopathie puis à en analyser les caractères.

Le premier temps est celui d'identification : il reconnaît le déficit par un dosage de l'enzyme soit dans les tissus, soit dans le sérum, plus facile d'accès, mais qui souvent ne reflète qu'imparfaitement l'activité tissulaire.

S'il existe une activité résiduelle, on en analysera les caractères comparés à ceux d'un sujet normal : étude de la constante d'affinité de l'enzyme, de la thermostabilité, du pH optimal, de l'action sur des substrats secondaires, etc. À l'électrophorèse sur divers supports et à la chromatographie, y compris la chromatographie d'affinité, est venue s'ajouter l'électrofocalisation (électrophorèse en présence d'amphotères permettant une séparation très fine en fonction du point isoélectrique). L'électrophorèse (en milieu dissociant) en gradient d'acrylamide permet d'évaluer le poids moléculaire.

Si au cours d'une enzymopathie on ne peut détecter aucune activité au niveau d'un chaînon du métabolisme, il est possible de rechercher s'il existe une protéine inactive ou non. Pour cela on utilise une méthode immunologique. On prépare des anticorps contre l'enzyme normale et on cherche s'ils réagissent avec les tissus du malade. S'il en est ainsi, on dit qu'il existe du « matériel à réaction immunologique croisée » (CRM : abréviation du mot anglais).

Récemment, la méthode de O'Farrell a permis de séparer les subunités en fonction à la fois de leur taille et de leur charge. La méthode décrite par Southern pour le transfert d'ADN sur feuille de nitrocellulose (Southern blotting) a été appliquée aux protéines (et appelée plaisamment Western blotting). Combinée au marquage radio-immunologique, cette technique remarquable permet de « visualiser » la protéine enzymatique inactive, de déterminer sa taille, et même d'apprécier sa q [...]

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Enzymopathies

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Métabolisme du fructose dans le foie

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Pour citer l’article

Jean-Claude DREYFUS, Fanny SCHAPIRA, « MALADIES MOLÉCULAIRES », Encyclopædia Universalis [en ligne], consulté le 20 mai 2022. URL : https://www.universalis.fr/encyclopedie/maladies-moleculaires/