GÉNÉTIQUE

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Gregor Johann Mendel

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Génétique : monohybridisme

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Alternance de phases chez la Drosophile

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Au cœur des sciences biologiques, la génétique se préoccupe de comprendre le mécanisme de la reproduction biologique, à tous les niveaux où elle se manifeste : individu, cellule, molécule. Mais, plus encore peut-être que par cet objectif, cette discipline est caractérisée par la démarche suivie pour l'atteindre, qui passe toujours par l'étude de la variation.

L'aptitude à varier au cours de la reproduction est une propriété générale des êtres vivants, moins évidente parfois que la propriété qu'ils ont de se reproduire semblables à eux-mêmes, mais en étroite corrélation avec elle. C'est pourquoi étudier la variation, le mécanisme de son apparition et de sa transmission dans les différentes formes de reproduction que la génétique est parvenue, en collaboration avec d'autres disciplines biologiques, à la connaissance des mécanismes fondamentaux qui assurent aussi bien le maintien de la vie que la transmission de celle-ci d'une génération à l'autre.

Cette vocation de la génétique – parvenir à élucider les mécanismes fondamentaux de la reproduction biologique grâce à l'étude de la variation – s'est affirmée dès sa naissance, à l'occasion des célèbres expériences de croisements entre variétés de pois cultivé, qui ont été réalisées par Gregor Mendel au milieu du xixe siècle. C'est au début du xxe siècle que des expériences pratiquées sur d'autres sujets, animaux ou plantes, révélèrent l'existence des gènes et leur localisation sur les chromosomes. Plus tard, après la Seconde Guerre mondiale, une troisième étape importante fut franchie : on reconnut que les gènes sont des segments de molécules d'acide désoxyribonucléique (ADN) et qu'ils agissent en servant de modèles porteurs du code qui permet aux cellules des êtres vivants de faire la synthèse des molécules protéiniques. Il restait, et il reste encore, aux généticiens bien des problèmes à résoudre. Les uns se situent au niveau du chromosome : comment les gènes, alignés sur le chromosome, sont-ils délimités les uns par rapport aux autres, et quels sont les mécanismes de variation capables d'affecter ces microstructures ? D'autres se situent au niveau de la cellule : comment les activités des dizaines ou des centaines de milliers de gènes contenus dans le noyau d'une cellule sont-elles coordonnées de telle manière que l'ensemble puisse se comporter et se reproduire comme une unité ? Comment s'expliquent les phénomènes d'hérédité cellulaire, qui ne sont pas liés à des variations des gènes chromosomiques ? Comment est-il possible aux cellules différenciées d'un même organisme pluricellulaire d'être aussi différentes, morphologiquement et physiologiquement, qu'un neurone et une cellule de la muqueuse intestinale, par exemple, tout en possédant les mêmes gènes ?

Gregor Johann Mendel

photographie : Gregor Johann Mendel

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L'Autrichien Gregor Johann Mendel (1822-1884). Prêtre mais aussi botaniste, il fut l'un des fondateurs de la Société des naturalistes (Naturforschender Verein) de Brünn et découvrit les lois de l'hérédité qui portent son nom. 

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Structure et composition de l'ADN. La double hélice et les quatre bases azotées.L'ADN, acide désoxyribonucléique, porte le message génétique de l'individu. Il se charge de transmettre, de génération en génération, toute une série de caractères morphologiques et physiologiquesL'ADN se... 

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À toutes ces questions, les investigations qui ont été menées depuis un demi-siècle par la biologie moléculaire ont apporté une incroyable moisson de réponses dont on trouvera l'exposé dans la seconde partie du présent article : La génétique moléculaire.

À un autre niveau, celui de la biosphère et de son histoire, la génétique, science de la reproduction et de la variation, ne peut éviter d'affronter le problème de l'évolution. Toute explication rationnelle de l'évolution organique doit être fondée sur les propriétés actuelles des êtres vivants et, puisqu'il s'agit de filiation au cours de ce processus, les propriétés les plus pertinentes sont manifestement celles qu'étudie la génétique.

La science de l'hérédité

Hérédité des caractères biologiques

Une observation même superficielle reconnaît aisément les deux aspects contradictoires de la reproduction biologique : tendance à produire de l'identique et tendance à varier. Un enfant est semblable à ses parents, à la fois pour les caractères fondamentaux de l'espèce humaine, caractères biologiques majeurs, mais aussi pour bien des traits particuliers possédés par les parents. Il aura, par exemple, la peau blanche si ses parents l'ont blanche eux aussi. D'un autre côté, il n'est vraiment identique ni à l'un ni à l'autre et, pour certains détails, peut ne ressembler à aucun d'entre eux, si bien qu'issu de parents bruns, il peut avoir des cheveux blonds.

Dans toute forme de reproduction biologique, la tendance à varier vient ainsi se superposer à l'aptitude fondamentale à la reproduction conforme. Elle va toutefois, selon les cas, d'une part être plus ou moins apparente et, d'autre part et surtout, correspondre à des phénomènes de nature différente. Une des premières tâches de la génétique consiste donc à distinguer clairement les diverses modalités de la variation. Deux étapes fondamentales dans ce domaine ont consisté, l'une à bien séparer la variation génétique de la variation acquise, l'autre à distinguer deux processus fondamentaux responsables de la variation génétique : les mutations et les recombinaisons.

Variation acquise

Les caractères d'un individu sont en partie la conséquence des conditions extérieures qu'il subit à l'instantoù il est observé, ou qu'il a subies antérieurement. L'existence de ces caractères aléatoires que l'on qualifie d'acquis est très manifeste chez les organismes supérieurs. Chacun sait, dans le cas de l'espèce humaine, que la peau brunit par exposition au soleil, que l'exercice développe les muscles et que certaines intoxications auxquelles le fœtus a pu être soumis dans l'utérus maternel (ou encore des traumatismes subis au moment de la naissance) peuvent avoir perturbé gravement et définitivement son développement.

La nécessité de distinguer, dans l'ensemble des différences que peuvent présenter entre eux les individus d'une même espèce, la part qui relève de l'acquis individuel et celle qui touche aux potentialités héréditaires elles-mêmes a été reconnue par les premiers biologistes qui ont expérimenté sérieusement dans ce domaine. Cette distinction a été une des conditions du développement ultérieur de la génétique. Que les caractères acquis ne soient pas héréditaires n'a cependant jamais recueilli sans réticences l'adhésion de l'unanimité des biologistes. Ces réticences ne s'appuient pas à proprement parler sur une évidence expérimentale, mais sont liées à certaines interprétations du mécanisme de l'évolution. Il existe incontestablement un parallélisme frappant entre le fait qu'un organisme individuel soit capable de s'adapter aux conditions externes en développant des caractères acquis, et le fait que les espèces soient également toujours adaptées à leur mode de vie et à leur milieu. Certains biologistes persistent alors à penser qu'un même mécanisme est à la base de ces deux aspects, individuel et collectif, de l'adaptation biologique, et cela paraît imposer la nécessité, pour les caractères acquis par l'individu, d'influencer de quelque manière les potentialités héréditaires transmises à la génération suivante. Cette argumentation paraît toutefois peu convaincante à la majorité des généticiens. L'évolution pouvant s'expliquer par l'action de la sélection naturelle sur la variation génétique des populations, il n'est nullement nécessaire, pour rendre compte de l'adaptation des espèces à leurs niches écologiques, de renoncer à admettre le principe d'indépendance de la variation acquise et de la variation génétique, que paraît bien imposer l'évidence expérimentale actuelle.

Variation génétique

Deux processus bien distincts sont capables de faire apparaître la variation génétique, donc d'altérer le caractère fondamentalement conforme de la reproduction biologique : la production de mutations et celle de recombinaisons génétiques. Les mutations sont susceptibles de se produire en toute circonstance ; à quelques exceptions près, les recombinaisons au contraire ne s'accomplissent qu'à l'occasion de la reproduction sexuée ou de processus dits parasexués, qui remplacent celle-ci chez les procaryotes (bactéries et cyanophycées).

Qu'est-ce que la mutation ?

Pour observer, dans les conditions les plus claires, le phénomène de mutation, on doit s'adresser à des organismes simples et à une forme de reproduction se rapprochant le plus possible de la division cellulaire. La division cellulaire, ou mitose, est essentiellement une reproduction conforme. Par divisions répétées, une cellule originelle donne naissance à une population de cellules que l'on appelle un clone et, normalement, tous les éléments du clone sont équivalents, bien que, même dans ce cas l'aptitude à varier ne soit pas absente. Dans le cas particulier des cellules d'un organisme supérieur en développement, elle va prendre la forme de la différenciation cellulaire, phénomène que nous envisagerons plus loin, mais qui n'appartient pas au domaine de la variation génétique, car il affecte non pas le patrimoine génétique des cellules mais la manière dont il s'exprime, en fonction de contingences locales liées aux modalités de construction de l'organisme (cf. développement, biologie).

Les mutations, en revanche, sont des variations génétiques qui affectent soudainement une seule ou quelques-unes des cellules à l'intérieur d'un clone. Le meilleur matériel pour observer les mutations, dans un contexte aussi dépourvu que possible de toute autre complication biologique, est représenté par des micro-organismes unicellulaires ayant, comme les bactéries, un matériel chromosomique haploïde, c'est-à-dire qui n'est pas constitué d'éléments en double exemplaire. Ensemencée sur un milieu de culture favorable, une bactérie va rapidement proliférer et donner naissance à des milliers, et bientôt à des millions, de descendants. Un premier examen de ceux-ci illustrera surtout l'aspect conforme de la reproduction biologique. Au début, la totalité des bactéries présentes dans le milieu de culture paraissent en effet interchangeables et identiques à la bactérie originelle conformément au modèle clonal.

La mise en œuvre de conditions jouant un rôle sélectif au sein de cette population finira cependant par révéler l'existence, dans le clone, d'individus doués de propriétés nouvelles. Ils seront, par exemple, résistants à une concentration d'antibiotique empêchant la multiplication des bactéries restées semblables à la bactérie originelle. Le « repiquage » sur des milieux stériles avec ou sans antibiotique permettra de sélectionner les bactéries qui sont devenus résistantes à celui-ci..

Les événements qui ont donné naissance à ces individus d'un type génétique nouveau, désormais transmissible à leurs descendants, sont appelés des mutations. Elles se présentent comme des accidents aléatoires survenant dans le cours de la reproduction conforme. Une fois l'accident accompli, les bactéries qui descendent de l'individu muté forment un sous-clone, dont les membres diffèrent d'une façon ou d'une autre du reste de la population par suite de la modification du modèle initial.

Les mutations se produisent spontanément en toute circonstance chez tous les organismes, mais leur fréquence reste faible. Dans l'espèce humaine, par exemple, un gène individuel ne dispose au plus que d'une chance sur 10 000 de muter dans l'intervalle qui sépare deux générations.

Recombinaison

Les mutations restent, dans tous les cas, la source ultime de la variation génétique. Ce n'est cependant que dans le cas des micro-organismes unicellulaires et haploïdes, se reproduisant par simple division, que l'apparition d'une nouveauté génétique est la conséquence immédiate d'une mutation. Chez les organismes supérieurs, à reproduction sexuée biparentale, le phénomène de mutation joue un rôle plus discret et plus indirect dans l'apparition de la variation. Ce rôle consiste à entretenir, au niveau collectif de la population, une diversité génétique, qui, à chaque changement de génération, est redistribuée entre les différents individus issus d'une reproduction biparentale.

Dans de telles conditions, l'apparition de la variation est la conséquence immédiate du phénomène appelé recombinaison génétique. La nouveauté résulte, ici, non pas de la modification accidentelle d'un modèle, mais d'un échange de parties entre deux modèles distincts. Il s'agit en fait d'un phénomène plus facile à observer que ne le sont les mutations, dont la mise en évidence nécessite toujours des expériences relativement compliquées et d'une certaine ampleur. L'expérience courante montre que chaque enfant rassemble, souvent de manière très apparente, des traits empruntés à l'un et à l'autre de ses parents. Le nombre de traits variables ainsi redistribués est si grand dans l'espèce humaine que tout nouvel individu tend à présenter un caractère plus ou moins unique, et n'est véritablement identique à aucun autre.

À l'exception des vrais jumeaux, qui ont pour origine un œuf unique, chaque individu humain est donc une nouveauté génétique, et l'aspect conforme de la reproduction biologique est alors modulé par l'ampleur de la variation. Semblable situation est toutefois un cas extrême car il se trouve que les conditions particulières dans lesquelles vit et se reproduit l'espèce humaine aboutissent à maintenir dans les populations un niveau exceptionnellement élevé de diversité génétique. Un cas extrême, dans l'autre sens, est celui des races pures, dans lesquelles les individus présentent tous les mêmes potentialités génétiques. Tant que les croisements ont lieu à l'intérieur de ce groupe d'individus , la reproduction d'une race pure d'organisme supérieur présente donc un caractère aussi conforme que la multiplication asexuée des bactéries. Mais la variation génétique n'est ici jamais complètement et durablement absente, ne serait-ce qu'en raison des mutations.

Chez les organismes eucaryotes, le phénomène de recombinaison génétique se produit au moment de la reproduction sexuée et, à quelques exceptions près, ne s'observe pas dans la reproduction asexuée, qu'il s'agisse de division cellulaire ou des diverses modalités de fragmentation de l'individu, dont la multiplication des plantes par bouturage ou greffe est un exemple familier. Des recherches ultérieures ont révélé l'existence, chez les bactéries, de processus qui, avec des modalités différentes de celles de la reproduction sexuée, aboutissent au même résultat fondamental : faire apparaître des individus dont les potentialités génétiques ont été héritées de deux ancêtres distincts. Ces processus sont qualifiés de parasexués. Le phénomène de recombinaison n'est donc pas lié à la seule reproduction sexuée des eucaryotes. Il se rencontre d'ailleurs aussi chez les virus.

Lois de la transmission des caractères héréditaires

Puisque le propos de la génétique est d'utiliser la variation pour tenter d'atteindre les mécanismes fondamentaux de la reproduction biologique, les deux mécanismes d'apparition de la variation – mutation et recombinaison – vont être ses objets d'études essentiels. En fait, c'est l'étude des phénomènes de recombinaison qui a joué le rôle historique le plus important dans la compréhension des mécanismes de l'hérédité.

Dans le langage courant, le mot hérédité est utilisé pour exprimer le fait qu'un descendant ressemble à tel ou tel de ses ascendants par un trait ou caractère particulier qui est possédé par cet ascendant, mais ne se rencontre pas uniformément chez tous les individus de l'espèce. Il était donc normal que les premiers biologistes qui se sont intéressés au problème de l'hérédité aient cherché à déterminer selon quelles règles les différences de caractères, éventuellement présentées par deux conjoints, se retrouvaient dans la descendance.

La réalisation d'expériences poursuivant ce but remonte à la civilisation grecque, mais il échut au moine Gregor Mendel d'effectuer, au milieu du siècle dernier, le premier travail expérimental qui aboutit à des résultats clairs et d'interprétation féconde. Servi à la fois par la chance et des dons de rigueur et de clarté d'esprit peu communs, Mendel expérimenta sur le pois cultivé, lequel possède une large diversité génétique répartie dans une gamme de variétés, dont chacune est une race pure. Cette situation est la conséquence d'un mode de reproduction fréquent chez les plantes cultivées : l'autofécondation ; les fleurs sont normalement fécondées par leur propre pollen et la graine a pour parent maternel et parent paternel un seul et même individu. L'espèce est alors fragmentée en un certain nombre de variétés, ou mieux de lignées, porteuses de caractères héréditaires différents et à l'intérieur desquelles la reproduction est essentiellement de type conforme.

Les lois de Mendel

Il est possible d'éviter artificiellement, l'autofécondation et d'obtenir des graines qui résultent du croisement entre deux lignées distinctes. C'est à des opérations de ce type, dites d'hybridation, que se livra Mendel. Une de ses idées les plus fécondes fut de s'intéresser séparément à la transmission héréditaire de caractères relativement simples. Il étudia en particulier la différence variétale portant uniquement sur la forme du grain des pois que l'on croisait : « grains ronds » (pois farineux), « grains ridés » (pois sucrés). Ce type d'expérience est une monohybridation (un seul couple de caractères différents). Ayant vérifié la pureté des lignées parentales, il analysa les résultats sur deux générations consécutives (F1, F2) et établit deux lois qui portent désormais son nom. La première est l'uniformité de la première génération, (F1) issue du croisement de deux lignées pures : tous les individus donnent, après auto-fécondation, des graines identiques. Dans le cas présent, ils sont du type « grains ronds ». Quand les plantes qui en sont issues se reproduisent par autofécondation, elles donnent naissance à une seconde génération (F2) dans laquelle réapparaissent les deux types de graines : ronds et ridés, loi de ségrégation des caractères d'origine, dont l'un (ridé) avait, en première génération, quoique présent, été masqué par l'autre (lisse) c'est là la seconde loi de Mendel. Le caractère « grains ridés » a donc réapparu, et sa fréquence dans la récolte, déterminée sur de grands nombres, est exactement d'un quart. Les « grains ronds », qui constituent les trois quarts de la récolte, ne sont d'ailleurs pas génétiquement homogènes. Un tiers des plantes que l'on peut obtenir à partir d'eux ne fournissent par autofécondation que des « grains ronds » et se comportent donc comme la variété parentale pure. Mais les deux autres tiers fournissent trois quarts de « grains ronds » et un quart de « grains ridés ». Elles se comportent donc comme les monohybrides présents dans la première génération. À partir des « grains ridés » de seconde génération, en revanche, il n'est possible d'obtenir par autofécondation que des « grains ridés » ce qui atteste de leur qualité de variété pure.

Les unités génétiques

De telles proportions numériques suggèrent manifestement l'intervention d'un jeu statistique simple, et Mendel lui-même présenta arithmétiquement l'hypothèse qui rendait compte des faits observés. Les caractères développés par un organisme dépendent de la présence d'unités génétiques, appelées au début déterminants, et maintenant gènes. Les gènes sont doués du pouvoir de reproduction conforme et sont transmis fidèlement de cellule à cellule au cours des divisions qui caractérisent leur reproduction (une cellule mère engendrant de la sorte deux cellules filles).

Ils peuvent aussi subir des changements, qui sont les mutations. La mutation d'un gène le transforme en ce qui est appelé un allèle. Les oppositions de caractères simples, tels que « grains ronds », « grains ridés », sont alors en relation avec l'existence, d'allèles différents.

Dans les cellules d'organismes supérieurs, dont les chromosomes existent à l'état diploïde, les gènes existent toujours par paires. Les deux membres de la paire peuvent être identiques, l'individu est alors qualifié d'homozygote, ou être des allèles différents, l'individu est alors un hétérozygote. Lors de la production des cellules sexuelles, les gamètes, les paires de gènes se dissocient. Les deux allèles distincts contenus dans les cellules d'un hétérozygote vont donc se séparer, et il se formera en égales quantités deux types de gamètes. Chaque individu de deuxième génération étant obtenu en tirant au hasard un gamète mâle et un gamète femelle, aura donc une chance sur deux d'être homozygote, une chance sur deux d'être hétérozygote.

En symbolisant (fig. 1) par R et r les deux allèles correspondant à l'opposition « grains ronds », « grains ridés » (la grandeur des lettres symbolisant la force avec laquelle le caractère génétique peut s'exprimer) les homozygotes peuvent être figurés respectivement par les symboles R/R et r/r et les hétérozygotes par R/r ou r/R. Dès lors, le croisement réalisé par Mendel peut être représenté par la figure 1, dont les deux dernières colonnes concrétisent le processus de double tirage au sort qui se produit au moment de la formation de la deuxième génération.

Génétique : monohybridisme

dessin : Génétique : monohybridisme

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Monohybridisme = lois de Mendel. Quand on croise des pois de lignée pure ne différant que par un couple de caractères (rond versus ridé), la génération qui en résulte (F1) est uniforme (1re loi) : ici, les pois donnent des grains ronds, ce qui montre que le caractère rond (R) est dominant... 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

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L'apparition en deuxième génération de plusieurs catégories distinctes, c'est-à-dire la ségrégation mendélienne, est donc la conséquence de ce que l'on appelle la disjonction ou séparation des allèles au moment de la formation des gamètes.

Dans les expériences de Mendel sur le pois, l'hétérozygote présentait le même aspect que l'un des parents. C'est là une situation fréquente, et on la décrit en disant que l'un des allèles (allèle « grains ronds » dans l'exemple décrit) est dominant et l'autre récessif. Le fait conduit d'ailleurs à établir une distinction nette entre les caractères exprimés par l'individu, ce qui est appelé son phénotype, et les gènes qu'il contient et transmet, son génotype. Dans les cas de dominance, les deux génotypes R/R et R/r présentent donc le même phénotype et la ségrégation se borne à faire apparaître deux catégories génotypiques.

Le phénomène de dominance, qui a pu paraître passablement mystérieux aux premiers généticiens, ne soulève pas, dans le cadre des connaissances actuelles, de problèmes difficiles. Par leur action, les gènes servent de modèles pour la synthèse de molécules protéiniques spécifiques, et ce sont celles-ci qui, par un enchaînement plus ou moins complexe de processus biochimiques et morphogénétiques, sont responsables des caractères que l'on observe chez les organismes. La dominance s'observe lorsque deux conditions sont réalisées : l'allèle dominant permet dans les cellules la synthèse de la protéine spécifique en quantité suffisante pour l'accomplissement d'une opération biochimique ou morphogénétique indispensable à la réalisation du caractère ; l'allèle récessif conduit à la synthèse d'une protéine modifiée, peu ou pas active, et cette molécule n'entre pas en concurrence avec la molécule active dans les réactions où celle-ci est impliquée.

Ces conditions sont fréquemment réalisées ; elles ne le sont toutefois pas toujours, et de nombreux cas sont connus où l'hétérozygote présente un phénotype particulier. Un exemple en est fourni par le système des groupes sanguins M et N de l'espèce humaine. M et N sont deux antigènes qui peuvent être présents séparément ou simultanément dans le sang d'un individu ; les hommes se répartissent donc, à ce point de vue, entre trois catégories : groupe M, groupe N et groupe MN. Or, au point de vue génétique, les groupes M et N correspondent respectivement aux deux homozygotes pour deux allèles distincts et le groupe MN à l'hétérozygote.

Ségrégation indépendante de plusieurs couples de caractères

La ségrégation mendélienne typique trois quarts / un quart a été observée par Mendel pour plusieurs couples de caractères opposés deux à deux, intéressant soit la forme de la graine, soit sa couleur, celle de la fleur ou le développement de l'appareil végétatif. Qu'arrive-t-il dans les croisements où les parents diffèrent par plus d'une alternative ?

La réponse que les expériences de Mendel apportèrent à cette question fut tout à fait claire. Au moment de la formation des gamètes chez les hétérozygotes, la disjonction s'opère de manière indépendante pour chacun des couples d'allèles concernés. Ce principe simple permet de prévoir, dans tous les cas possibles, ce qui résultera de la ségrégation en seconde génération. C'est ainsi que le croisement de deux variétés parentales, de pois l'une à grains ridés et jaunes, l'autre à grains ronds et verts, va conduire à une première génération uniforme de grains ronds et jaunes, si jaune est dominant sur vert, et si rond l'est sur ridé. Cette première génération correspond à un génotype double-hétérozygote R/r J/v. Par disjonction indépendante des deux couples, il formera en égales quantités quatre types de gamètes RJ, Rv, rJ et rv. Leur rencontre au hasard, à l'occasion de la fécondation, donnera naissance à neuf génotypes différents qui se grouperont en quatre phénotypes : grains ronds et jaunes, grains ronds et verts, grains ridés et jaunes, grains ridés et verts. Les règles élémentaires du calcul des probabilités conduisent immédiatement à prévoir que les fréquences relatives de ces quatre phénotypes sont 9/16, 3/16, 3/16, 1/16. Sans rencontrer d'autres difficultés que l'augmentation rapide du nombre des catégories, les mêmes principes sont applicables aux croisements faisant intervenir plus de deux alternatives.

Dans ce type de croisements, la ségrégation conduit à de nouvelles combinaisons de caractères, tels les types grains ridés et verts et grains ronds et jaunes dans l'exemple cité. Sur la foi de ses expériences, Mendel crut que les recombinaisons étaient toujours la conséquence de la disjonction indépendante des couples d'allèles. On sait maintenant que cette situation ne s'observe à coup sûr que lorsque les unités génétiques concernées sont localisées sur des paires de chromosomes distinctes. Le phénomène de recombinaison découvert par Mendel est tout à fait général, mais il peut présenter des modalités diverses et répondre à des mécanismes complexes (cf. chap. 2 La génétique moléculaire) dont Mendel, avec les connaissances disponibles de son temps, ne pouvait évidemment pas soupçonner l'existence.

Rôle des chromosomes dans l'hérédité

Les expériences de Mendel furent réalisées à une époque où les connaissances biologiques étaient trop rudimentaires pour que la signification des faits mis en évidence pût être réellement comprise. Le champ de recherches qu'il avait ouvert resta en fait en sommeil jusqu'au début du xxe siècle, époque à laquelle plusieurs expérimentateurs retrouvèrent chez divers organismes les résultats de Mendel et en montrèrent la généralité. Le lien unissant la ségrégation mendélienne et les processus cellulaires caractéristiques de la reproduction sexuée devint alors apparent.

Absolument générale chez les organismes supérieurs, la reproduction sexuée se retrouve chez la plupart des champignons, algues et protozoaires. Elle peut donc être considérée comme universellement répandue parmi les eucaryotes, et son absence chez certaines espèces n'est sans doute que le résultat d'une histoire évolutive récente. Chez beaucoup de plantes et d'animaux inférieurs, elle coexiste avec diverses formes de fragmentation de l'individu désignées collectivement par le terme de reproduction asexuée.

La transmission sexuelle des chromosomes

Dans les détails, la reproduction sexuée revêt des modalités très variées selon les types d'organisme, mais comporte un ensemble de processus cytologiques affectant le contenu chromosomique des cellules, qui sont au contraire d'une remarquable généralité . L'aspect fondamental est une succession (ou encore alternance) de deux phases (fig. 2). Dans l'une, dite haplophase, les noyaux des cellules ne contiennent qu'un jeu de chromosomes (cellules haploïdes). Dans l'autre, dite diplophase, il en existe au contraire deux jeux (cellules diploïdes). Dans la diplophase, les chromosomes vont donc par paires. Les deux éléments de chaque paire sont rarement complètement identiques, mais ne présentent que des différences de structure d'importance mineure. Ils sont qualifiés d'homologues. Comme le montre la figure 2, le passage d'une phase à l'autre fait intervenir des processus biologiques fondamentaux : méiose pour le passage de diplophase en haplophase, fécondation unissant un noyau mâle et un noyau femelle (caryogamie entre les noyaux des cellules sexuelles correspondantes, cf. gamètes) pour le retour en diplophase.

Alternance de phases chez la Drosophile

dessin : Alternance de phases chez la Drosophile

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Alternance de phases chez la Drosophile. Les cellules corporelles (soma) sont diploïdes (2N = 8 chromosomes). Les gamètes, qui opèrent la reproduction sexuée sont haploïdes (N = 4 chromosomes) par suite d'une réduction chromatique qui affecte chaque paire de chromosomes. La fécondation, en... 

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La méiose est un ensemble de deux divisions subies par une cellule diploïde, au cours desquelles se dissocient les paires de chromosomes. La séparation des deux homologues est un processus complexe, au cours duquel ils échangent des segments homologues. Les conséquences génétiques de ce processus d'échange, connu sous le nom de crossing-over, seront envisagées plus loin. La fécondation comporte la fusion, cytoplasme à cytoplasme et noyau à noyau (caryogamie), de deux cellules appartenant à l'haplophase qui ont reçu le nom de gamètes. La cellule diploïde qui prend alors naissance est appelée zygote.

À l'intérieur de ce cadre fondamental, l'habituelle diversité des phénomènes biologiques vient largement s'insérer. L'un des plus remarquables des éléments de variation concerne les importances relatives des deux phases. La totalité des espèces animales occupe une position extrême, dans laquelle l'haplophase est réduite aux seuls gamètes. Chez les plantes supérieures, la situation n'est pas très différente. Un individu végétal, tel un arbre ou un pied de maïs, représente la diplophase. Une haplophase discrète existe toutefois au niveau des fleurs : la méiose ne donne pas directement naissance aux gamètes, mais à un petit groupe de cellules haploïdes, appelé gamétophyte.

Certains organismes inférieurs, rencontrés parmi les protozoaires, les algues et les champignons, réalisent l'autre extrême : la diplophase est réduite au zygote, et celui-ci ne se divise que pour subir la méiose. La croissance de l'organisme s'accomplit alors entièrement en haplophase.

Une situation intermédiaire est observée chez beaucoup de formes végétales où haplophase et diplophase sont l'une et l'autre le siège d'une croissance et d'une morphogenèse.

La théorie chromosomique de l'hérédité

Les chromosomes se comportent donc, au cours de la reproduction sexuée, exactement comme les gènes imaginés par Mendel pour expliquer les phénomènes de ségrégation. À la disjonction des paires d'allèles, lors de la formation des gamètes, correspond, sur le plan de l'observation cytologique, la séparation des chromosomes homologues par la méiose.

Ce parallélisme frappant conduisit, dès le début du xxe siècle, à envisager que les gènes sont portés par les chromosomes. Ce fut là l'origine de la théorie chromosomique de l'hérédité, dont plus personne ne conteste aujourd'hui la validité.

Vers 1940, les généticiens orientèrent leurs recherches vers l'étude des micro-organismes. Parmi ceux-ci, les champignons ascomycètes se révélèrent un matériel particulièrement précieux. Ce fut grâce à eux que put se développer la génétique biochimique, qui allait conduire aux connaissances sur la nature et l'activité des gènes. En outre, chez ces organismes, le lien entre le processus méiotique et la transmission des gènes dans la reproduction sexuée est perçu de manière particulièrement directe. En effet, les caractères dont on peut suivre la transmission sont observés sur l'individu haploïde et la disjonction des allèles peut être notée à l'occasion de chaque méiose individuelle.

Le croisement de deux mycéliums haploïdes permet d'obtenir un grand nombre de zygotes, et chacun de ceux-ci subit la méiose à l'intérieur d'une même membrane cellulaire qui s'allonge en formant ce que l'on appelle un asque. Chez la plupart des espèces, aux deux divisions méiotiques succède, dans l'asque, une division mitotique. Il se forme alors huit spores, comportant quatre paires de jumelles qui peuvent être recueillies individuellement et donner naissance à un nouveau mycélium.

L'utilisation d'agents mutagènes ou même la simple recherche de mutants spontanés permet aisément d'obtenir, chez les champignons, de nombreuses variations génétiques. Chez l'une des espèces les plus étudiées, Ascobolus immersus, les spores sont habituellement colorées en noir, mais on peut isoler des souches qui ont perdu par mutation l'aptitude à former du pigment et dont les spores restent donc blanches. Le croisement d'une souche normale et d'une souche à spores blanches donne alors naissance à des asques hybrides, qui contiennent, côte à côte, les deux types de spores.

Chez Ascobolus, les huit spores formées dans chaque asque sont projetées à l'extérieur par la rupture spontanée de l'enveloppe de l'asque et peuvent être recueillies sur une surface de verre par exemple. Il est alors facile de vérifier qu'à quelques très rares exceptions près chaque asque contient régulièrement quatre spores de chacun des deux types : coloré et non coloré (fig. 3). Les rares exceptions correspondent au phénomène appelé conversion, dont il sera parlé plus loin. Leur existence n'enlève rien à la signification de la situation habituellement rencontrée. La disjonction des gènes allèles, imaginée par Mendel pour rendre compte des proportions statistiques des ségrégations, est ici directement observée.

Disjonction méiotique des caractères

dessin : Disjonction méiotique des caractères

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Disjonction méiotique des caractères. Chez les champignons ascomycètes, l'union des cellules sexuelles, produisant un zygote, est éphémère. En effet, la phase diploïde prend fin directement avec la formation d'une fructification appelée asque. La cellule diploïde s'allonge et le noyau... 

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L'information génétique

La reconnaissance de la localisation chromosomique des gènes fut une première étape pour concrétiser des objets qui, au début, n'eurent guère plus de réalité que la fameuse vertu dormitive. Il fallut attendre la décennie qui s'étendit de 1950 à 1960 pour que fût franchie la seconde étape : les gènes sont des segments de molécules d'acide désoxyribonucléique, et leur activité dans la cellule consiste à servir de modèles pour la synthèse des chaînes polypeptidiques. Cette conclusion ne fut pas atteinte par des recherches conduites dans le seul domaine de la génétique ; elle résulta d'une convergence entre plusieurs disciplines : chimie biologique, physiologie cellulaire, cytologie, bactériologie et virologie, et de cette convergence naquit une discipline nouvelle, appelée biologie moléculaire.

Corrélativement, le progrès ainsi réalisé dans les connaissances biologiques déborde largement le but relativement modeste que se proposaient Mendel et ses continuateurs immédiats. À partir de l'étude des modalités selon lesquelles la variation génétique est transmise au cours de la reproduction sexuée, la génétique est parvenue à dévoiler le plus fondamental des mécanismes mis en jeu dans les systèmes vivants.

Les macromolécules codées

Dans l'ensemble des progrès accomplis, la reconnaissance de la structure et du rôle biologique des macromolécules codées, également appelées molécules informationnelles, est l'élément le plus significatif pour la représentation de ce qu'est réellement un système vivant.

Les macromolécules codées sont des édifices chimiques, dont le poids moléculaire, toujours très élevé, se chiffre en nano ou picogrammes. Elles sont formées par la répétition en séquence linéaire d'un groupement plus simple : le monomère. Ces macromolécules sont donc des polymères, mais leur caractéristique essentielle est que les monomères n'appartiennent pas uniformément à la même espèce moléculaire, mais peuvent être choisis, en chaque point de la séquence, parmi un nombre limité d'espèces. On parle alors de copolymères. Il existe, dans les systèmes vivants, trois classes de macromolécules codées : les chaînes polypeptidiques ou polypeptides, constituants essentiels des protéines, et les deux acides nucléiques, l'acide ribonucléique (ARN) et l'acide désoxyribonucléique (ADN). Les polypeptides sont des séquences d'acides aminés, dont il existe vingt espèces ; les deux acides nucléiques sont respectivement des séquences de ribonucléotides et de désoxyribonucléotides, qui peuvent, les uns et les autres, appartenir à quatre espèces moléculaires distinctes.

Une molécule copolymérique, constituée par l'enchaînement d'un nombre élevé de monomères, présente en fait quelques-unes des propriétés d'une phrase de notre langage écrit. Celle-ci est également une séquence linéaire de symboles, choisis à l'intérieur d'une collection définie. Comme dans le cas des phrases, il peut exister, dans chaque classe de macromolécules, une diversité quasi infinie d'espèces, qui ne diffèrent les unes des autres que par le nombre des monomères et surtout l'ordre dans lequel ils se succèdent le long de la séquence. Parce qu'il représente un choix à l'intérieur de ce vaste ensemble, chaque type individuel de macromolécule possède, comme une phrase, une véritable signification ; il est porteur d'une certaine quantité d'information.

La formation des macromolécules codées à l'intérieur des systèmes vivants exige davantage que les autres synthèses. De la même manière qu'une phrase possédant un sens a peu de chances de pouvoir naître d'une mise bout à bout, au hasard, des symboles de notre langage, la synthèse d'une macromolécule ayant une signification biologique ne peut résulter de simples chocs aléatoires entre monomères. Elle exige la présence d'un modèle, qui apporte l'information indispensable à la mise en ordre correcte des monomères. Toutes les synthèses nucléiques et protéiniques des cellules sont donc en fait des opérations de reproduction, des opérations génétiques.

La nature du modèle utilisé établit alors une sorte de hiérarchie qui s'exprime par la séquence :

, selon laquelle sont ordonnées les unités constitutives des biomolécules. Cette séquence exprime le fait que, dans les cellules, les molécules d'ADN peuvent servir de modèles pour leur propre synthèse ; elles sont dites autoreproductibles. Elles servent également de modèles pour la synthèse des molécules d'ARN, qui jouent le même rôle, à leur tour, pour la synthèse des polypeptides.

Les seules exceptions, connues, à cette situation se rencontrent chez des virus dont la molécule nucléique est de nature ARN. Cette molécule, qui au point de vue génétique joue le rôle d'un chromosome, est capable d'autoreproduction, grâce à l'intervention d'une enzyme spéciale. Certains virus à ARN (rétrovirus) possèdent l'information pour une enzyme appelée transcriptase reverse et qui est capable d'effectuer une copie ADN de molécules d'ARN. Autrement dit, cette enzyme effectue la séquence ARN → ADN. Cette propriété permet à ces virus d'intégrer la forme ADN de leur génome aux chromosomes des cellules eucaryotes qu'ils ont infestées.

Les mécanismes biochimiques mis en jeu par l'autoreproduction de l'ADN (réplication), la synthèse de l'ARN (transcription) et celle des protéines (traduction), font l'objet, depuis 1950 environ, de recherches très actives. Bien que certains détails restent encore à préciser et à approfondir, les aspects essentiels sont maintenant connus (cf. chap. 2 La génétique moléculaire). Les différentes réactions biochimiques qui s'accomplissent dans les cellules à l'occasion de ces synthèses peuvent même actuellement être reproduites dans des systèmes in vitro, préparés à partir d'extraits cellulaires (cf. biologie - La biologie moléculaire, acides nucléiques, protéines).

Un caractère des molécules d'ADN joue un rôle essentiel dans leur activité biologique : il s'agit de la structure duplex de la molécule. Depuis les travaux de J. Watson et F. Crick (1953), on sait que les molécules natives d'ADN sont constituées normalement par deux chaînes polymériques enroulées parallèlement selon une double hélice. Les deux brins appariés présentent, à chaque niveau, des nucléotides dont les bases sont stéréochimiquement complémentaires. La molécule est donc formée de deux brins que l'on peut respectivement qualifier de positif et de négatif. Au cours de l'autoreproduction, chaque brin sert de modèle pour la mise en place d'un nouveau brin de polarité complémentaire, et les deux molécules filles sont constituées l'une et l'autre d'une partie parentale et d'une partie néoformée. L'arrangement duplex permet donc à une structure parentale de donner naissance à deux structures filles identiques en utilisant des processus de coaptation stéréochimique qui n'aboutissent pas à copier un modèle, mais à mettre en place son complément.

Le rôle génétique de l'ADN

Le développement des connaissances purement biochimiques sur les mécanismes mis en œuvre dans la synthèse des macromolécules a donc abouti à reconnaître la situation privilégiée occupée par l'ADN. Dans le même temps, des observations de nature plus biologique tendaient à imposer l'idée que les gènes étaient effectivement des segments de ce type de macromolécule. Les plus anciennes de ces observations ont été réalisées chez les bactéries et les virus bactériens (bactériophages).

Ce que l'on appelle transformation bactérienne est, à cet égard, l'un des phénomènes les plus significatifs, dont la découverte remonte aux observations de F. Griffith en 1926.

Il existe deux types de souches de l'agent de la pneumonie, le pneumocoque : dans le premier, les corps bactériens sont recouverts d'une capsule de mucopolysaccharides, qui les protègent en partie contre la phagocytose ; dans le second, les corps bactériens restent nus. Ce second type est peu pathogène et, inoculé à des souris, ne provoque pas leur mort, alors que ce résultat est atteint régulièrement avec les bactéries du premier type. Or l'inoculation à des souris d'un mélange de bactéries nues vivantes et de bactéries capsulées tuées par la chaleur provoque la mort des animaux, dont on peut ensuite extraire des bactéries capsulées vivantes.

Les bactéries vivantes ont donc réussi à s'annexer durablement l'une des propriétés génétiques des bactéries mortes : l'aptitude à former une capsule. On sait maintenant que l'observation de Griffith se rattache à l'un des processus parasexués des bactéries : le phénomène de transformation. Dans les bactéries tuées par la chaleur, la molécule duplex (ou bicaténaire) d'ADN qui joue le rôle de chromosome n'avait pas été détruite, et certains de ses fragments ont pu être absorbés par les bactéries non capsulées. Dans la suite, ces fragments s'insèrent dans le chromosome des accepteurs en se substituant aux régions homologues de celui-ci.

Les techniques de marquage des molécules biologiques par des radio-isotopes permettent une mise en évidence directe du phénomène de substitution. Des bactéries acceptrices, dont l'ADN n'est pas radioactif, sont mises en présence d'une préparation purifiée d'ADN radioactif extrait d'autres bactéries de même espèce. Il est ensuite possible d'observer que le chromosome des accepteurs contient, dispersés çà et là, de courts segments dans lesquels l'un des brins du duplex est radioactif.

Or le phénomène coïncide avec un changement dans les propriétés génétiques des accepteurs. Dans l'expérience de Griffith, certains de ceux-ci ont acquis l'aptitude à synthétiser une capsule, ce qui leur a permis d'envahir l'organisme de la souris. On sait actuellement que n'importe quel caractère héréditaire des bactéries peut ainsi être transporté. La substitution au niveau moléculaire coïncide donc avec une recombinaison génétique : certains des gènes possédés en propre par les accepteurs sont remplacés par les allèles des donneurs. On ne peut donc échapper à la conclusion que les gènes sont des segments d'ADN.

La même conclusion est atteinte par l'étude des virus bactériophages, plus brièvement appelés phages. Les espèces dont, historiquement, l'étude a joué le rôle le plus important dans la reconnaissance de la signification biologique des acides nucléiques sont de gros phages contenant un ADN, parasites du colibacille, dont le prototype est connu par l'indicatif T2. Comme tous les virus, T2 peut exister sous forme de particules métaboliquement inertes, les virions. Le virion T2 présente une structure relativement complexe ; mais, du point de vue biochimique, il ne contient que de l'ADN, sous forme d'une seule molécule duplex, et un certain nombre de protéines. Les virions T2 sont capables de s'attacher à la paroi des corps bactériens et, dans la suite, ceux-ci sont détruits en donnant naissance à de nouveaux virions. Or, en 1952, A. D. Hershey démontra pour la première fois que, des deux composants biochimiques du virion, seul l'acide nucléique est responsable de la continuité génétique de l'organisme. À la suite de l'adsorption des virions parentaux, l'acide nucléique est seul en effet à pénétrer à l'intérieur de la bactérie, les protéines restent à l'extérieur et sont rejetées. Cette démonstration peut être apportée en marquant par des radio-isotopes différents les deux types de molécules. On sait d'ailleurs actuellement que, chez les phages, comme chez beaucoup d'autres virus, il est possible d'obtenir un cycle complet avec production de virions en infectant les cellules avec le seul acide nucléique purifié du virion. Puisqu'il se montre capable à lui seul d'obliger les cellules hôtes à synthétiser l'ensemble des protéines nécessaires au déroulement du cycle et à la production d'une nouvelle génération de virions, cet acide nucléique est donc le support matériel des modèles génétiques du virus. Il représente en fait l'ensemble de ses gènes, son génome.

La relation un gène-un polypeptide

Une notion essentielle de la biologie moléculaire est la dépendance des polypeptides vis-à-vis des acides nucléiques. La mise en place des amino-acides dans les séquences polypeptidiques requiert l'existence d'une molécule modèle, appelée ARN messager, dont la synthèse a nécessité un modèle génétique ADN.

Si ces modèles ADN sont ce que les généticiens appellent des gènes, l'activité de ceux-ci dans les cellules doit se ramener à permettre la synthèse des polypeptides. Sur ce point également, l'accord entre les observations purement génétiques et les données de la biochimie s'est facilement établi.

Tant que les généticiens n'ont utilisé comme matériel expérimental que des organismes supérieurs, surtout animaux, il était en fait difficile de comprendre comment agissaient les gènes.

La situation changea lorsque, vers 1940, débutèrent les recherches sur la génétique des micro-organismes, notamment des champignons. Le type de variation génétique le plus fréquemment rencontré dans ce cas portait sur les besoins nutritifs. On peut définir pour chaque espèce de micro-organisme hétérotrophe un milieu de culture qualifié de minimal, qui ne renferme que les substances strictement indispensables à la croissance. Pour le champignon Neurospora crassa, par exemple, ce milieu doit contenir un sucre, source de carbone et d'énergie, mais (à part une petite quantité d'une substance de croissance, la biotine) l'azote et le phosphore peuvent être apportés sous forme purement minérale.

Or, si le type génétique couramment rencontré dans la nature – et appelé type sauvage – peut croître et accomplir son cycle sur un tel milieu, il est facile d'isoler des mutants qui en sont incapables. Ces mutants peuvent cependant être cultivés sur un milieu complexe, abondamment fourni en métabolites de toute nature : amino-acides, bases puriques et pyrimidiques, etc. Ces types, génétiques incapables de croître sur un milieu minimal, sont qualifiés de mutants auxotrophes. Par rapport au type sauvage, hétérotrophe mais très peu exigeant, ils sont des infirmes, incapables d'accomplir certaines opérations du métabolisme normal.

Les mutants auxotrophes ont fait l'objet de longues et minutieuses études, qui ont grandement contribué à étendre les connaissances, non seulement dans le domaine propre de la génétique, mais aussi dans celui du métabolisme cellulaire. Le point essentiel fut de reconnaître que pour chaque mutant, différant du type sauvage au niveau d'un seul gène, l'infirmité biochimique était le plus souvent étroitement spécifique. Une réaction particulière appartenant à une des chaînes de biosynthèse du métabolisme ne s'accomplit plus chez le mutant. Celui-ci ne peut alors subsister que si le milieu lui fournit directement soit la substance qui est le terme de la chaîne, soit l'un des métabolites intermédiaires situés en aval du point de blocage.

Le blocage de la réaction est dû à l'absence, dans les cellules, de l'enzyme qui normalement la catalyse. La mutation a donc eu pour effet d'empêcher la production, sous une forme biochimiquement efficace, de cette molécule à fonction enzymatique. Cette synthèse, possible en présence de l'allèle normal, cesse de l'être en présence de l'allèle muté. On est donc conduit à admettre que la fonction de certains gènes consiste à assurer la synthèse des molécules enzymatiques, et très souvent s'observe une correspondance biunivoque : un gène, une enzyme.

Or les enzymes sont des molécules protéiniques, dans la constitution desquelles entre souvent une seule espèce de chaîne polypeptidique. La relation un gène-une enzyme n'est donc en fait que l'application, au cas particulier des molécules enzymatiques, d'une règle qui, de plus en plus, apparaît comme absolument générale : la fonction primaire d'un gène se ramène à la synthèse d'un polypeptide ; un gène sert donc de modèle pour la mise en place d'une séquence particulière d'aminoacides. La seule exception connue à cette règle concerne les unités du génome responsables de la synthèse de molécules ARN qui ne sont jamais traduites sous forme de polypeptides, mais servent d'outils biochimiques lors de la synthèse de ceux-ci. Tels sont les ARN de transfert et les ARN des ribosomes (cf. 2 La génétique moléculaire).

La génétique et la biochimie convergent donc vers une représentation du fonctionnement des systèmes vivants que l'ont peut résumer de la façon suivante : les activités caractéristiques de la vie : (construction de formes définies, mouvement, métabolisme), sont liées aux propriétés des molécules protéiniques, mais celles-ci ne peuvent être synthétisées qu'à partir de modèles nucléiques. Puisque les protéines sont responsables de toutes les transformations de matière et d'énergie qui s'accomplissent au sein des systèmes vivants, elles interviennent évidemment dans celles qui concernent aussi bien leur propre synthèse que l'autoreproduction de l'ADN. La séquence ADN → ARN → protéines n'est donc un circuit ouvert que pour le transfert de l'information ; elle se referme au niveau du métabolisme. La vie apparaît donc comme une sorte de réaction circulaire et, dans la nature actuelle, elle n'est durable que grâce à la continuité stricte de l'ensemble du système. Ainsi qu'il est bien connu, toute cellule provient toujours d'une cellule préexistante, possédant à la fois un matériel génétique et un cytoplasme, siège d'un métabolisme permanent.

La cytogénétique

Ainsi qu'il a été montré précédemment, le rapprochement entre ségrégation mendélienne et comportement des chromosomes à l'occasion de la reproduction sexuée avait amené, dès le début du xxe siècle, à reconnaître l'importance génétique des chromosomes. Quelques années plus tard, une équipe de biologistes célèbres, dont le leader fut T. H. Morgan, entreprit des recherches en utilisant comme matériel la mouche du vinaigre, Drosophila melanogaster. En étudiant, chez cet insecte, les phénomènes de recombinaison entre gènes, ils démontrèrent que le chromosome présente une architecture précise ; les gènes sont en effet arrangés linéairement, et chacun d'eux occupe un emplacement déterminé appelé son locus.

Ultérieurement, l'utilisation de micro-organismes comme matériel de recherches génétiques a permis une analyse beaucoup plus fine des phénomènes de recombinaison, et cela a conduit à une représentation de l'architecture génétique du chromosome qui rejoint les connaissances actuelles sur la nature ADN des gènes.

Liaisons génétiques et cartes factorielles

Au cours de ses expériences sur le pois cultivé, Gregor Mendel n'avait rencontré que des cas de ségrégation indépendante : les hétérozygotes multiples nés de ses croisements produisaient, avec des fréquences égales, tous les types génétiques possibles de gamètes. Ce résultat, bien que rendu a priori probable par le nombre élevé de chromosomes du pois, fut en partie un accident historique. La drosophile, elle, ne possède que quatre paires de chromosomes dans sa garniture diploïde et, en répétant les expériences de Mendel avec cet organisme, les généticiens de l'équipe de Morgan découvrirent aisément l'existence d'autres situations, qui correspondent à ce qui est appelé la liaison génétique.

Le type de situation rencontré, en cas de liaison, est illustré par le tableau 1. Il présente les résultats numériques obtenus dans un croisement de drosophiles, dans lequel interviennent quatre gènes mutés récessifs, représentés respectivement par les symboles st, p, ss, et e. Les mêmes symboles, accompagnés du signe +, figurent les allèles normaux, ceux qui se trouvent généralement dans des drosophiles récoltées à l'état sauvage. Le croisement est réalisé de la manière suivante : le point de départ est constitué par deux souches pures, l'une de type sauvage, génotype :

l'autre homozygote pour les quatre allèles mutés, génotype :
Les individus de première génération sont donc hétérozygotes pour les quatre gènes ; leur génotype est :
Dans le but d'étudier les types de gamètes produits par les femelles, celles-ci sont croisées à des mâles de la souche qui porte les allèles mutés. Avec ce dispositif, malgré le caractère dominant des allèles normaux, le phénotype de chaque descendant correspond de manière biunivoque au génotype du gamète femelle qui lui a donné naissance. La statistique a porté sur un effectif total de 17 866 descendants.

Test de liaison génétique

tableau : Test de liaison génétique

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Résultats chez la Drosophile d'un test de liaison génétique. L'expérience porte sur quatre locus consécutifs et révèle qu'il existe des phénomènes de réarrangement. 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

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Il est clair que, si les seize types possibles de gamètes se rencontrent effectivement, leurs fréquences sont très dissemblables. Dans la majorité de la population les gènes restent associés comme dans les gamètes parentaux qui ont donné naissance aux femelles hétérozygotes. Les types recombinés sont plus rares. À quelques légères distorsions près, dues en partie aux erreurs statistiques, les catégories complémentaires, que présente le tableau 1, se rencontrent avec des fréquences égales.

Dans le cadre de la théorie chromosomique de l'hérédité, la différence entre les deux situations observées : recombinaison indépendante et recombinaison avec liaison, s'explique aisément. Dans le premier cas, il s'agit le plus souvent de gènes portés par des paires de chromosomes différentes ; dans le second, à coup sûr, de gènes portés par la même paire.

On sait que la méiose, en ramenant la garniture chromosomique au niveau haploïde, entraîne la disjonction des paires d'allèles. Lorsque des gènes sont portés par des paires de chromosomes différentes, les événements qui décident, au niveau de chacun d'eux, du choix de l'allèle retenu dans un gamète restent indépendants les uns des autres. Il n'en est pas de même pour des gènes situés sur la même paire, et les associations parentales vont avoir alors tendance à être conservées préférentiellement.

Cette liaison serait même totale si la méiose se bornait à séparer les deux chromosomes homologues de chaque paire. Cette situation se réalise en fait pour l'un des sexes, chez quelques organismes exceptionnels, mais, très généralement, il n'en est pas ainsi. Les paires ne se séparent qu'après avoir subi un certain nombre d'échanges de segments homologues : c’est le phénomène de crossing-over. Ce sont ces échanges qui sont responsables de l'apparition des quatorze catégories de gamètes recombinés, apparentes sur le tableau 1.

L'examen de données numériques du type de celles qui sont rapportées dans le tableau 1 suggère alors que les gènes sont arrangés linéairement sur le chromosome. L'ordre de cet arrangement peut être retrouvé, et il est possible de définir une grandeur qui mesure d'une certaine manière la distance qui les sépare. Il suffit pour cela d'admettre que les échanges s'opèrent de manière aléatoire tout le long du chromosome. Il devient alors apparent, par exemple, que les gènes st, p, ss, et e doivent être disposés consécutivement dans cet ordre. S'il en est ainsi, en effet, les catégories recombinées II, III et IV ne nécessitent pour leur formation qu'un seul échange et doivent donc être les plus probables ; deux échanges sont nécessaires pour V, VI et VII, qui sont plus rares, et trois pour la catégorie VIII, dont la fréquence est extrêmement faible.

La poursuite de ce type de raisonnement aboutit à la construction de ce qui est appelé les cartes factorielles des chromosomes. Ce sont des graphiques sur lesquels sont disposés linéairement les gènes dont l'existence a pu être détectée. La distance qui sépare deux gènes sur la carte est appelée distance génétique ; c'est une grandeur égale, par définition, à cent fois le nombre moyen de points d'interchange qui s'observent entre les deux gènes sur les chromatides issues de la méiose.

La distance entre les gènes st et ss de la drosophile sera par exemple évaluée à 10,10 d'après les données du tableau. En effet, parmi les chromosomes examinés, les classes II, III, V et VII, représentant au total un pourcentage de 9,52, montrent un unique interchange apparent entre st et ss. Il faut y ajouter la contribution des classes VI et VIII, qui, l'une et l'autre, comportent deux interchanges visibles. Leur contribution à la distance est donc égale à 2 × 0,29, soit 0,58.

Cette distance est ici manifestement supérieure à ce qui est appelé le pourcentage de recombinaison entre les deux gènes. Celui-ci correspond à la fréquence globale des chromosomes, dans lesquels les allèles ne sont pas associés comme ils l'étaient dans les gamètes parentaux. Les classes VI et VIII n'interviennent donc pas dans son calcul. La distance entre deux gènes ne peut être considérée comme égale au pourcentage de recombinaison que dans la mesure où la fréquence des interchanges multiples peut être négligée. Cette situation est réalisée lorsque les deux gènes sont très voisins l'un de l'autre.

Étant donné que les interchanges ne sont perçus que grâce à l'existence de différences d'allèles jalonnant le chromosome, il est clair que pour connaître avec précision la distance entre deux gènes éloignés, il est nécessaire de disposer d'autres gènes qui serviront de jalons intermédiaires.

Des cartes factorielles, plus ou moins complètes, des divers chromosomes de la garniture ont donc pu être établies. La figure 4 présente une carte simplifiée du troisième chromosome de Drosophila melanogaster, sur laquelle ont été reportés notamment les gènes qui figurent sur le tableau.

Drosophila melanogaster : troisième chromosome

dessin : Drosophila melanogaster : troisième chromosome

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Carte factorielle simplifiée du troisième chromosome de « Drosophila malanogaster ». 

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La comparaison des données génétiques et cytologiques, en particulier l'utilisation de souches présentant des remaniements chromosomiques (voir ci-dessous), a permis d'établir la relation entre carte factorielle et structure chromosomique. Ces données montrent que l'ordre des gènes établi par la méthode génétique correspond bien à celui qu'ils présentent sur la structure cytologique. La possibilité de cultiver des cellules animales in vitro et de les fusionner (cf. génomique) a, par ailleurs, ouvert la voie à une véritable génétique des cellules somatiques. Les résultats obtenus montrent que les données génétiques obtenues chez les micro-organismes eucaryotes et chez la drosophile sont généralisables aux chromosomes des mammifères.

Chez les virus et les bactéries, il n'existe pas de reproduction sexuée, et les cartes factorielles ne peuvent être construites qu'à partir d’autres critères.. Chez ces organismes cependant, des phénomènes de recombinaison se produisent, à l'occasion notamment des processus parasexués des bactéries. L'étude quantitative de ces phénomènes permet alors de reconstituer l'arrangement des unités génétiques. Là encore, on aboutit à une carte linéaire, mais le « chromosome » est circulaire, ce qui correspond à l'existence d'une molécule d'ADN – fermée sur elle-même. Il en est de même pour le matériel génétique inclus dans les mitochondries (cf. mitochondries) et les plastes. Cela n'est pas sans conforter la théorie de l'origine protocaryotique de ces organites intracellulaires des animaux et végétaux eucaryotes (théorie microsymbiotique).

L'ultrastructure des gènes

La reconnaissance du fait que les gènes sont arrangés linéairement sur les chromosomes des Eucaryotes, comme sur les molécules nucléiques nues des Protocaryotes, ne fut qu'une première étape. Une analyse plus précise des phénomènes de recombinaison allait permettre de connaître la structure interne des unités génétiques et de retrouver, à ce niveau également, un arrangement linéaire. Corrélativement, les notions étroitement liées de gènes et d'allèles allaient être approfondies et précisées.

Techniquement, cette seconde étape a nécessité l'utilisation de micro-organismes comme matériel de recherche, l'avantage essentiel étant la possibilité de mettre en évidence, dans ce cas, parmi de très grands nombres de produits de méiose, l'existence de types recombinés rares (recombinaisons intragéniques), qui passent inaperçus chez les organismes supérieurs.

Le type d'expériences qui a conduit à ce nouveau développement des connaissances génétiques correspond aux opérations appelées tests d'allélisme (fig. 5).

Test d'allélisme

dessin : Test d'allélisme

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Test d'allélisme. Le tableau présente la procédure permettant de déceler les phénomènes de recombinaison. 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

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Elles ont montré que le phénomène de recombinaison ne consiste pas seulement en un échange de gènes entiers entre chromosomes homologues ; il peut aussi intervenir au niveau des différentes parties d'un même gène. Cela doit être effectivement possible si la recombinaison intéresse une molécule d'ADN et si un gène est une séquence de nucléotides. Les conclusions de la génétique rejoignent donc ici encore celles de la biochimie.

L'étude des recombinaisons à l'intérieur d'un gène a permis d'aller plus loin que cette simple conclusion qualitative. Puisque les parties d'un gène sont capables de subir des mutations indépendamment les unes des autres et peuvent être recombinées, il devient possible d'en reconstituer l'architecture interne, en utilisant, comme pour la construction des cartes factorielles, les fréquences de recombinaison. On aboutit ainsi à des cartes, dites intragénétiques, qui indiquent les positions relatives, à l'intérieur d'un gène, des sites où ont pu se produire des mutations. Comme dans le cas des gènes sur les chromosomes, l'arrangement des sites est linéaire.

Ces données ont bouleversé la notion simpliste selon laquelle le gène était à la fois unité de fonction, de mutation et de recombinaison. Pour clarifier la situation, on a cru bon, à cette époque, d'inventer des mots pour distinguer ces trois notions. Les termes de muton (unité de mutation) et recon ont rapidement été abandonnés. En revanche, le terme de cistron, synonyme de gène dans le sens d'unité fonctionnelle définie par le test de complémentation, est encore utilisé. On sait maintenant que le gène est une séquence de nucléotides codant pour une polypeptide spécifique. L'unité de mutation est le nucléotide. L'unité de recombinaison correspond à la distance qui sépare deux nucléotides adjacents.

Mécanisme de la recombinaison génétique

Les phénomènes de recombinaison génétique sont susceptibles d'intervenir à deux niveaux différents. Le premier correspond à la disjonction indépendante de gènes situés sur des chromosomes différents, et son mécanisme ne soulève pas de problème (voir ci-dessus recombinaison par ségrégation indépendante). L'autre niveau implique des échanges de matériel génétique entre chromosomes homologues. Or, il est maintenant bien établi que chaque chromosome est constitué d'une unique molécule duplex d'ADN. Les recombinaisons intrachromosomiques impliquent donc des réarrangements internes des molécules d'ADN.

Une première étape dans l'analyse des phénomènes a consisté à reconnaître que la recombinaison entre les gènes, classiquement appelée crossing-over, consistait en des échanges matériels de segments entre chromosomes homologues, et que les points d'échanges étaient visibles cytologiquement sous la forme de chiasmas. Vers la fin de la prophase de la première division de la méiose, les chromosomes ont déjà accompli leur reproduction, et la paire d'éléments homologues comprend donc quatre chromatides ; on parle de tétrades. La tétrade se présente sous forme de boucles successives dont les branches sont formées de deux chromatides étroitement appariées. Les points de contact entre les boucles correspondent aux chiasmas ; à leur niveau se produit un changement de partenaires entre chromatides (fig. 6).

Tétrade

dessin : Tétrade

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Schématisation d'un crossing-over. À la méiose, les chromosomes homologues, formés chacun (un bleu, un blanc) de 2 chromatides s'apparient. Cela permet l'entrecroisement de chromatides jointives et l'échange de portions entre les chromatides entrecroisées. 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

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Or on a pu montrer que les segments de chromatides appariés sur les branches des boucles provenaient toujours du même chromosome. La disposition cytologiquement visible est donc la conséquence de crossing-over qui se sont produits antérieurement, sans doute au cours du stade pachytène de la méiose. Ces crossing-over ont fait apparaître des chromatides dont les différents segments sont issus de chromosomes homologues distincts. La formation d'un chiasma témoigne qu'en ce point deux des quatre chromatides ont subi un crossing-over.

Reconnaître que les chiasmas révèlent l'existence du crossing-over n'apporte aucune information sur son mécanisme, et celui-ci fait encore l'objet d'hypothèses. Ce que l'on en sait découle de l'étude des recombinaisons de niveau intragénétique. Cette étude est en cours, mais deux conclusions essentielles peuvent être considérées comme acquises.

La première concerne la relation entre recombinaisons intragéniques et phénomènes de conversion. On utilise ce terme pour désigner de rares exceptions à la règle de disjonction régulière des paires d'allèles. L'existence de ces exceptions paraît générale et peut être mise en évidence chez les ascomycètes. Lorsque des asques sont le siège d'une disjonction entre deux allèles a et a′, en immense majorité ils renferment autant de produits a que de produits a′. Des asques anormaux, dans lesquels la méiose a donné naissance à un excès de l'un ou de l'autre des deux allèles, se rencontrent toutefois avec une fréquence de l'ordre du millième. Or c'est très souvent dans les asques, sièges d'une telle conversion, que l'on trouve les spores qui sont recombinées pour deux hétéroallèles.

Le second point est que les spores recombinées pour deux hétéroallèles d'un certain gène sont, fréquemment, mais non toujours, recombinées pour les gènes situés de part et d'autre du cistron sur la carte factorielle. Une conversion s'accompagne donc souvent d'un crossing-over pour les régions qui l'encadrent. De ces faits a pu être dégagée une représentation du crossing-over différente du schéma classique. À titre d'exemple, il a été proposé pour rendre compte des phénomènes de recombinaison réciproque et de conversion le modèle schématisé à la figure 7. Les différentes étapes du processus seraient les suivantes. Il y aurait cassure d'un brin d'ADN de deux molécules homologues. Chacun des brins cassés se séparerait du brin complémentaire pour aller s'apparier, sur une certaine longueur, au brin complémentaire de l'autre molécule. Une liaison covalente s'établirait, entraînant la formation d'un demi-chiasma. La situation pourrait être résolue de deux manières différentes. Une nouvelle cassure, sur les mêmes brins, conduirait à deux molécules comportant une région d'ADN « hybride ». Une cassure sur les deux brins non encore affectés entraînerait une recombinaison réciproque associée à une zone d'ADN hybride.

Modèle de Holliday

dessin : Modèle de Holliday

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Modèle de Holliday (source : « Genetical Research », 1964, vol. 5, p. 282). 

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Si les deux molécules (les deux chromatides) diffèrent par une mutation au niveau de l'ADN hybride, celui-ci comporte un mauvais appariement de bases.

Cette anomalie peut être reconnue par des enzymes spécifiques qui vont restaurer une association orthodoxe de nucléotides, entraînant ainsi, éventuellement, un phénomène de conversion. Selon la manière dont se résout le demi-chiasma, on peut donc observer une conversion associée ou non à un crossing-over. Ce modèle rend compte d'un certain nombre de faits observés par les généticiens chez les ascomycètes et tient compte des données moléculaires obtenues sur la recombinaison chez les bactériophages.

Les remaniements chromosomiques

Une mutation chromosomique comporte deux étapes : la première est la production de ruptures de continuité dans un ou plusieurs des chromosomes, la seconde est le recollement des segments isolés par ces cassures. Ce recollement conduit éventuellement à la production de chromosomes remaniés, dont les différents segments ne sont plus arrangés comme ils l'étaient antérieurement. La figure 8 donne un exemple d'un remaniement dans lequel, après cassure de deux chromosomes non homologues, ceux-ci ont échangé le segment terminal.

Translocation réciproque

dessin : Translocation réciproque

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Formation d'une translocation réciproque. La figure montre comment deux chromosomes non homologues (à gauche : un noir, un blanc) peuvent, après cassure, réassembler de façon différente les morceaux détachés (voir repères lettres). 

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L'existence de chromosomes remaniés peut souvent être perçue à l'examen cytologique. Les cellules qui les contiennent sont dites avoir subi un changement de caryotype. De tels changements sont un des résultats fréquents de l'action des radiations ionisantes.

Le recollement des chromosomes après cassures intéresse lui aussi les molécules d'ADN, dont la continuité doit être rétablie. Les mécanismes biochimiques mis en jeu dans cette réparation ont donc des points communs avec ceux qui jouent dans la recombinaison.

L'expression génique : gènes et vie cellulaire

L'intégration cellulaire suppose tout d'abord que les fonctions exercées par les différents gènes se complètent pour assurer la vie globale de la cellule. Cette coopération est facilement perçue lorsque l'on étudie les relations entre les gènes et les caractères. Il apparaît alors que ceux-ci résultent souvent d'interactions complexes entre de nombreux gènes. On sait, en outre, que ces interactions n'intéressent pas seulement les gènes des chromosomes, mais un matériel génétique de nature ADN, qui existe dans les mitochondries et aussi dans les plastes des cellules végétales.

L'intégration cellulaire suppose également que les activités des unités génétiques ne s'exercent pas de manière indépendante et anarchique, mais soient coordonnées par des mécanismes de régulation. Ceux-ci permettent à la cellule de s'adapter au milieu en utilisant de manière variée ses unités génétiques. Leur jeu intervient également dans la différenciation des cellules des organismes pluricellulaires et dans certains phénomènes d'hérédité non chromosomique.

Les modalités de cette régulation sont maintenant très bien connues chez les micro-organismes, tels que bactéries ou levures. Ces cellules, vivant en contact direct avec un milieu extérieur susceptible de subir d'importants changements, ne maintiennent leur intégrité que par l'adaptation de leur métabolisme aux conditions du moment. Une partie des modifications ainsi induites ne se produisent pas au niveau des gènes eux-mêmes (régulation allostérique de l'activité des enzymes), mais le milieu peut également agir sur l'activité des gènes.

Les enzymes qualifiées d'adaptatives fournissent les exemples les plus simples de ce type de phénomène, le cas le plus classique étant la β-galactosidase du colibacille. À cette molécule enzymatique correspond dans le génome de la bactérie un gène de structure, qui est le modèle du polypeptide. Or ce gène n'est actif, c'est-à-dire ne synthétise l'ARN messager, que lorsque la bactérie est en présence de lactose. La régulation fait intervenir un second gène, dit de contrôle, qui est responsable de la synthèse d'une substance appelée répresseur. En l'absence de lactose, le répresseur bloque l'activité du gène de structure ; mais le lactose forme avec le répresseur un complexe et l'empêche d'exercer sa fonction. Le lactose agit donc comme inducteur de l'enzyme qui permet son utilisation.

Un aspect intéressant de ces phénomènes est que les gènes ne sont généralement pas isolés dans leur réponse aux répresseurs. Il existe dans le génome des groupes de gènes contigus qui ont reçu le nom d'opérons. Les gènes d'un opéron sont toujours soit actifs, soit réprimés en même temps. La similitude de réaction est liée au fait qu'une seule molécule d'ARN messager est synthétisée par l'ensemble. Le messager polygénique est ensuite traduit en autant de polypeptides qu'il y a de gènes contigus.

Chez les organismes pluricellulaires, les régulations du métabolisme cellulaire se présentent sous un aspect différent. Dans ce cas, en effet, la cellule n'est directement en contact qu'avec un milieu intérieur dont les caractéristiques sont maintenues plus ou moins strictement constantes par les régulations du niveau organisme. C'est alors surtout en réponse à des stimuli de nature nerveuse ou hormonale que les gènes peuvent passer de l'état actif à l'état inactif ou vice versa ; les transformations subies à cette occasion par les cellules entrent dans le cadre des phénomènes de différenciation. Par ailleurs, le contrôle de l'expression des gènes est certainement plus complexe chez les eucaryotes que chez les procaryotes. Le seul fait que transcription et traduction s'effectuent dans deux compartiments différents (noyau et cytoplasme) contribue à la superposition de différents niveaux de régulation (cf. chap. 2 La génétique moléculaire).

L'hérédité non chromosomique

On sait depuis longtemps qu'il existe des cas d'hérédité qui n'obéissent pas aux règles mendéliennes, aucune disjonction de caractères n'étant observée au moment de la méiose. Le domaine de cette hérédité non chromosomique a longtemps été représenté par un ensemble de faits disparates, dont aucune théorie unitaire ne paraissait pouvoir rendre compte. La situation s'est actuellement quelque peu éclaircie. La plupart des faits connus peuvent en effet être rattachés à deux catégories de phénomènes, celle qui fait intervenir l'ADN des mitochondries ou des plastes, et celle qui relève de l'hérédité de régime.

Hérédité des organites à fonction bioénergétique

Les mitochondries sont des organites régulièrement rencontrés dans le cytoplasme des cellules des Eucaryotes. Leur forme extérieure est variable, mais leur structure fine révélée par le microscope électronique est très constante. Ces organites sont le siège des réactions du catabolisme respiratoire. Celui-ci, la plus répandue des voies utilisées par les systèmes vivants pour mobiliser à leur profit l'énergie libre puisée dans le milieu, aboutit globalement à une consommation d'oxygène et à un rejet de gaz carbonique. Or on peut observer des cellules qui ont perdu génétiquement l'aptitude à la respiration. Elles se rencontrent notamment chez la levure de boulangerie, où, grâce aux réactions de fermentation, la perte est conciliable avec la survie et la multiplication.

On sait maintenant que cette perte, tout au moins dans certains cas, est la conséquence de mutations qui ont touché l'ADN des mitochondries. Celui-ci est constitué par des molécules duplex nues, qui ressemblent à des chromosomes de bactéries. Leur activité s'exerce par la voie biochimique normale, et les mitochondries sont le siège d'une synthèse de protéines dont les modèles génétiques sont sur place. Les données génétiques et biochimiques ont permis de montrer que certains constituants de la chaîne respiratoire (le cytochrome b, plusieurs polypeptides participant à la cytochrome oxydase, d'autres participant à l'ATPase) sont codés par le génome mitochondrial et synthétisés dans la mitochondrie. Ce compartiment cellulaire possède en effet son appareil de traduction propre (ribosomes, ARN de transfert, etc.). Le génome mitochondrial, porte l'information pour les ARN ribosomiques (et les ARN de transfert) alors que les protéines du ribosome mitochondrial sont codées par des gènes nucléaires, traduites dans le cytoplasme puis transportées dans la mitochondrie. Les mutations qui affectent l'ADN mitochondrial sont transmises héréditairement de manière non mendélienne (fig. 9).

Croisement entre deux souches de levures

dessin : Croisement entre deux souches de levures

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Analyse d'un croisement entre deux souches de levures différant pour la résistance à l'érythromycine dans le cas où la mutation conférant la résistance est nucléaire (a) et dans le cas où elle affecte l'ADN mitochondrial (b). 

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Dans les cellules végétales se rencontrent, à côté des mitochondries, les plastes, dont l'ultrastructure est voisine, mais le rôle différent. Dans les cellules des tissus jeunes, ils se présentent sous forme de petites vésicules peu structurées : les proplastes. Lorsque se développent les parties vertes du végétal, les proplastes grossissent, acquièrent une structure plus complexe et se chargent de chlorophylle. Cette évolution aboutit aux chloroplastes, qui sont le siège de la photosynthèse. Or, de la même manière que les mitochondries peuvent devenir inaptes à remplir la fonction respiratoire, les plastes peuvent perdre génétiquement l'aptitude à accumuler la chlorophylle. Certains phénomènes de panachure, observés chez les plantes supérieures, relèvent de changements génétiques de cette nature. L'existence dans ces organites de molécules d'ADN a pu être démontrée. De nouveau, l'obtention de mutants à hérédité non mendélienne, affectant le fonctionnement du chloroplaste, et leur analyse biochimique, a permis de dégager une image du génome chloroplastique. Comme l'ADN mitochondrial, l'ADN chloroplastique code pour certains des composants de l'appareil de traduction propre à l'organite ainsi que pour certaines protéines de l'appareil photosynthétique (un des polypeptides de la ribulose 1,5-biphosphate carboxylase, certains polypeptides de l'ATPase, de nombreuses protéines faisant partie des membranes photosynthétiques).

Plastes et mitochondries apparaissent donc capables de reproduction conforme et aptes à subir des mutations. On les dit doués de continuité génétique covariante. Cette propriété est liée à l'existence dans ces organites de modèles génétiques ADN. Certains faits montrent toutefois l'existence d'une situation complexe au niveau de la population globale d'organites d'une cellule. Au moment des divisions cellulaires, cette population n'apparaît pas comme simplement formée de quelques dizaines ou centaines d'unités indépendantes, dont la progéniture serait répartie au hasard entre les cellules filles. Des interactions semblent relier les mitochondries et les plastes d'une même cellule, ce qui peut faire, en tout cas, apparaître le rôle du patrimoine génétique dans la structuration cellulaire.

L'hérédité de régime

Chez divers micro-organismes ont été rencontrés des faits d'hérédité non chromosomique qui, selon toute apparence, ne font pas intervenir de modifications dans la structure de molécules génétiques. C'est ainsi que, chez certains champignons, la croissance peut s'opérer selon deux modalités distinctes. Une fois adoptée, chacune d'elles a tendance à être maintenue au cours du développement du mycélium ; elle est donc transmise par hérédité cellulaire. Chez les espèces où existe une reproduction sexuée, on peut en outre observer que le mycélium issu de la germination d'une spore reste fidèle au caractère du parent qui a fourni le gamète femelle (hérédité maternelle). Des transitions d'un état à l'autre peuvent toutefois être observées ou même provoquées. L'un des états manifeste un caractère contagieux et un contact cytoplasmique déclenche une transformation qui se propage de proche en proche.

L'explication de ces phénomènes fait intervenir le jeu des régulations. L'alternative observée dans les modalités de croissance correspond à l'activité ou à la non-activité de certains gènes, et chacun des deux états tend à persister grâce à un mécanisme d'auto-entretien. Dans les cas les mieux connus, il apparaît qu'un gène ne peut se maintenir actif qu'en présence d'une concentration suffisante de son propre produit. Sinon, il est en quelque sorte désamorcé et tendra à rester dans cet état d'une manière métastable. Il s'agit donc en définitive d'une hérédité de régime. L'activité des cellules peut, dans certains cas, s'établir selon au moins deux régimes auto-entretenus distincts.

Chez les micro-organismes, les phénomènes de cette nature relèvent indiscutablement du domaine de la génétique, puisqu'il s'agit de caractères que l'on peut introduire dans les croisements. Chez les organismes supérieurs, des mécanismes biologiques analogues se retrouvent dans la différenciation cellulaire. Il est bien connu qu'un organisme supérieur dérive normalement d'une cellule unique, l'œuf, et que, cependant, ses différents tissus sont faits d'éléments très dissemblables. Dans les conceptions actuelles, la différenciation repose sur le choix des parties du génome qui sont actives au moment présent ou l'ont été à certaines périodes critiques de l'évolution des cellules différenciées. Le mécanisme invoqué est donc fondamentalement le même que celui qui est responsable de l'hérédité de régime. Dans certains cas, la différenciation cellulaire se maintient dans des cellules cultivées in vitro ; elle est donc en quelque sorte héréditaire.

Évolution et génétique

La réalité de l'évolution s'est imposée aux biologistes bien avant que n'aient pu se développer des connaissances précises sur le mécanisme de la reproduction. Les théories de l'évolution proposées au cours du siècle dernier ne reposaient donc en fait sur aucune base scientifique sérieuse. Tenter d'apporter cette base est évidemment l'une des tâches les plus importantes de la génétique. Les notions, maintenant classiques, relatives à la nécessité de distinguer entre variation acquise et variation génétique, et aux modalités d'apparition de la variation génétique en constituent évidemment les éléments fondamentaux. En outre, trois branches des connaissances génétiques sont plus spécialement concernées. La première est l'étude de la variabilité des populations naturelles ; la deuxième, généralement appelée génétique des populations, est l'étude des données statistiques capables d'expliquer la structure des populations ; la troisième est concernée par l'analyse des différences qui séparent les espèces et la nature des barrières génétiques.

Polymorphisme des populations

Dans le domaine de la génétique, on entend par population un ensemble d'organismes présentant un lien génétique. Selon le mode de reproduction, il existe plusieurs types de populations. Le plus important est la population mendélienne, définie comme une communauté d'organismes occupant une aire géographique déterminée et se reproduisant entre eux par reproduction sexuée biparentale. La notion de population mendélienne ne coïncide pas entièrement avec celle d'espèce : on peut être amené à grouper au sein d'une même espèce plusieurs populations géographiquement isolées.

À la suite de Linné, les systématiciens classiques avaient tendance à insister sur la ressemblance entre individus d'une même espèce. Sans nier cette évidente ressemblance, les recherches actuelles soulignent plutôt l'importance des dissemblances. Les populations réelles sont toujours plus ou moins polymorphes. Dans les populations humaines l'existence du polymorphisme est évidente ; il s'étend non seulement à la couleur des cheveux ou de l'iris, mais aussi à des caractères physiologiques ou psychiques ; il englobe aussi les groupes sanguins et les différences moins apparentes responsables des phénomènes de rejet dans les greffes d'organes. Chez d'autres espèces, le polymorphisme est parfois aussi très apparent. Les coquilles des petits escargots des jardins (genre Cepaea) sont de diverses teintes ; certaines portent des bandes et d'autres sont unies. Même lorsqu'il est moins apparent, le polymorphisme est toujours présent, et son existence peut être révélée par des recherches soigneuses. Les techniques de chromatographie permettent, par exemple, de montrer qu'une enzyme déterminée existe souvent dans une espèce sous plusieurs formes moléculaires, qui correspondent à autant d'allèles du même gène de structure.

La généralité du polymorphisme implique donc que, dans les populations naturelles, un nombre important de gènes existent sous forme de plusieurs allèles. On rencontre aussi des remaniements chromosomiques.

Le brassage génétique dans les populations

Les croisements qui, dans une population mendélienne, assurent le passage d'une génération à la suivante rapprochent donc le plus souvent des conjoints qui ne sont pas génétiquement identiques. La génétique des populations est la science qui étudie les conséquences du mécanisme mendélien de l'hérédité au niveau global de la population.

L'état d'une population qui renferme plusieurs allèles d'un même gène peut être caractérisé, d'une part, par les fréquences des divers génotypes (trois dans le cas de deux allèles) et, d'autre part, par les fréquences des gènes eux-mêmes. Dès lors, la génétique des populations doit résoudre deux catégories de problèmes.

Dans la première, les fréquences géniques sont supposées données et il s'agit d'analyser les facteurs dont dépendent les fréquences génotypiques. Ces facteurs sont liés aux règles statistiques auxquelles obéit le choix des conjoints dans la reproduction. L'absence de règles caractérise l'état de panmixie, dans lequel toutes les unions possibles sont également fréquentes. À la panmixie s'opposent les situations où se réalisent préférentiellement des unions entre apparentés (consanguinité) ou des unions entre individus semblables (homogamie). Une conclusion importante de la génétique des populations est que les écarts à la panmixie tendent à augmenter la fréquence des homozygotes.

L'analyse des facteurs dont dépendent les fréquences géniques constitue la deuxième catégorie de problèmes qui se posent à la génétique des populations. Cette analyse conduit à reconnaître l'existence de trois groupes de ces facteurs. Deux d'entre eux, les mutations et la sélection, sont des forces systématiques dont l'action est rigoureusement prévisible. Le troisième correspond aux aléas de la reproduction individuelle. En raison de ces aléas, une population d'effectif limité subit nécessairement des changements dus à la seule action du hasard, et seules sont prévisibles les probabilités avec lesquelles peuvent être atteints les différents états possibles.

Les calculs de la génétique des populations permettent donc de prévoir quelle sera, dans les différentes conditions auxquelles elle peut se trouver soumise, la structure génétique moyenne d'une population et comment celle-ci réagira à un changement éventuel de ces conditions. Les conclusions atteintes fournissent des modèles pour l'interprétation des changements génétiques survenus au cours de l'évolution.

Les barrières génétiques

Dans la définition, dite biologique, de l'espèce, celle-ci est considérée comme la communauté des organismes qui, dans les conditions naturelles, se reproduisent entre eux. Elle ne s'applique qu'à des organismes dont la reproduction est sexuée et, occasionnellement au moins, biparentale. La définition implique que des organismes d'espèces différentes ne se reproduisent pas normalement entre eux, donc sont séparés par ce qui est appelé une barrière génétique. La formation d'espèces nouvelles (spéciation) comporte la mise en place de barrières génétiques ; préciser leur nature doit donc conduire à comprendre un des aspects fondamentaux des processus évolutifs.

Or on peut y parvenir par des recherches qui sont du ressort de la génétique classique. La plus directe est l'observation du résultat des croisements interspécifiques, lorsque ceux-ci peuvent être réalisés. L'un des résultats de ces recherches est l'extrême variation de l'efficacité des barrières génétiques rencontrées dans la nature. Cette variation va depuis l'impossibilité absolue du croisement jusqu'à des situations où la barrière naturelle est de nature purement psychique et peut disparaître dans des conditions artificielles : maintien des animaux en captivité par exemple. Parallèlement, la diversité des mécanismes intervenant dans les barrières est également très grande. Mais le point le plus important sans doute concerne la nature même des différences qui séparent les espèces. Chaque fois que leur analyse est possible, elles se révèlent comme étant de même type que les différences couramment rencontrées dans la variation intra-spécifique. Elles se ramènent en effet aux trois types fondamentaux : différences d'allèles, différences dans l'arrangement des segments chromosomiques (remaniements) et enfin, surtout dans le règne végétal, différences dans le niveau de ploïdie.

L'ampleur et le caractère unique de l'évolution organique condamnent évidemment toute interprétation de son mécanisme à n'être qu'une extrapolation. La plus plausible et la plus généralement admise de celle-ci est souvent appelée théorie synthétique. Elle tente de faire la synthèse à la fois des connaissances accumulées par la génétique et des notions restées valables dans l'œuvre des grands précurseurs, tels que Lamarck et Darwin.

Dans sa version la plus achevée, la théorie synthétique a dû intégrer les apports de la biologie du développement pour devenir la synthèse évo-dévo (cf. évolution).

—  Philippe L'HÉRITIER, Marguerite PICARD

La génétique moléculaire

Grâce à la technologie de l'ADN recombinant, il est maintenant possible d'obtenir « à volonté », d'analyser et de manipuler n'importe quel gène de n'importe quel organisme vivant. Du fait de sa « puissance », le génie génétique devait bientôt quitter les laboratoires où il avait vu le jour pour pénétrer, et modifier, une très large gamme de secteurs d'activité : la quasi-totalité de la biologie, la médecine, la médecine légale, l'industrie, l'agriculture... On peut dire que l'ADN, source de l'hérédité, a entraîné des changements dans les consciences et les sociétés... ce qui ne va pas sans poser de redoutables questions au niveau de l'éthique et de la morale... voire de la politique des États.

Les molécules informationnelles dans l'hérédité

Les gènes sont constitués de brins d'acides nucléiques : acide désoxyribonucléique presque toujours, acide ribonucléique dans certains virus des animaux (rétrovirus, virus de la rougeole, par exemple) et des plantes. Les brins d'acides nucléiques sont composés d'une succession de nucléotides unis les uns aux autres par des liaisons phosphodiesters. Chaque nucléotide se compose d'une base qui lui confère une identité (A, C, G, T dans l'ADN ou U dans l'ARN), d'un sucre à 5 atomes de carbone (ribose dans l'ARN, désoxyribose dans l'ADN), et d'acide phosphorique lié à l'hydroxyle 5′ du sucre. L'ADN est le plus souvent sous la forme d'un double brin s'appariant avec précision grâce à la complémentarité des bases, une base purique s'appariant à une base pyrimidique, A avec T et G avec C (fig. 10). Dans l'ADN double brin, qui recèle l'information génétique, le squelette des ponts phosphodiesters est à l'extérieur ; les bases, dirigées vers l'intérieur, forment un empilement de structures moléculaires planes et parallèles dont, dans l'hélice droite habituelle, dite forme B, les axes sont décalés de 34,60 entre deux couples de bases : le double brin d'ADN sous la forme B est donc hélicoïdal, réalisant un tour complet (3600) toutes les 10,4 bases. La synthèse des brins d'ADN dans les cellules se fait toujours par addition d'un nucléotide au niveau de l'extrémité de la chaîne polynucléotidique ayant un radical hydroxyle libre en 3′, radical hydroxyle avec lequel réagit le résidu d'acide phosphorique lié à l'hydroxyle 5′ du nucléotide ajouté lequel aura lui-même un hydroxyle 3′ libre du côté opposé. L'élongation des brins d'acide nucléique est donc polarisée, du fait que la réaction d'élongation se réalise dans le sens « 5′ → 3′ ». Cette polarité permet également de désigner les deux extrémités d'un brin d'acide nucléique (extrémité 5′, signifiant l'extrémité ayant un hydroxyle 5′ libre ou estérifié par un acide phosphorique ; extrémité 3′, signifiant l'extrémité ayant un hydroxyle libre en 3′). Les deux brins d'une double hélice d'ADN sont donc antiparallèles, un brin orienté dans le sens 5′ → 3′ de gauche à droite s'appariant avec son brin complémentaire orienté dans le sens 3′ → 5′. Grâce à la complémentarité des bases, la synthèse de l'ADN est semi-conservative, chaque brin servant de matrice pour la synthèse d'un brin complémentaire nouveau (fig. 10), autrement dit la réplication.

Molécule d'ADN

dessin : Molécule d'ADN

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La molécule d'ADN est polynucléotidique bicaténaire, autrement dit double brin. La synthèse d'une molécule d'ADN se fait à partir d'une amorce (à gauche) qui sera allongée et d'un brin de la molécule initiale clivée, brin qui servira de matrice (à droite) et qui permettra, par... 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

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Cette règle s'applique aussi à la synthèse des autres acides nucléiques dont les nucléotides sont toujours assemblés pour constituer un brin dont l'élongation a lieu dans le sens 5′ → 3′, complémentaire d'une matrice préexistante recopiée dans le sens 3′ → 5′. Tel est le cas de la transcription, qui est la synthèse d'un brin d'ARN complémentaire au niveau d'un gène. Le brin d'ADN qui est identique à la séquence nucléotique de l'ARN est appelé brin codant ; c'est le brin opposé qui sert de matrice à l'ARN.

Le génome

Au sens strict, le génome est l'ensemble des gènes d'un organisme. Par extension, on utilise ce terme pour désigner l'ensemble des molécules portant les gènes, c'est-à-dire l'ADN. On utilise souvent, comme unité de mesure des acides nucléiques, la kilobase (ou kilopaires de bases pour l'ADN double brin). On dira donc que le génome « haploïde » (= par jeu de chromosomes) qui compte chez l'homme 3 milliards de paires de nucléotides représente 3 millions de kilopaires de bases (kpb). La plus grande partie de cet ADN ne code pour aucune séquence protéique et est constituée soit de répétitions plus ou moins monotones de nucléotides (ADN répétitif), soit de séquences uniques non codantes faisant ou non partie des gènes, comme on le verra plus loin.

Le génome bactérien est beaucoup plus petit. Chez Escherichia coli, par exemple, il est seulement d'environ 5 000 kpb. Le nombre total de gènes dans un génome donné n'est évidemment pas connu avec précision. On l'évalue, chez l'homme, à environ 30 000 à 50 000 gènes, qui occupent probablement moins du dixième du génome total. Chez les bactéries, les gènes sont beaucoup plus rapprochés et ne contiennent que des séquences codantes, ce qui rend très élevée ici la proportion d'ADN « signifiant ». Le rôle, chez les animaux et chez l'homme, des séquences non codantes d'ADN n'est toujours pas connu en détail. Elles contiennent des éléments de contrôle de la transcription des gènes, mais aussi de larges régions qui n'ont probablement aucune fonction et dont la signification précise dans l'évolution des espèces reste l'objet de spéculations. Il faut remarquer que ce n'est pas l'homme qui détient le record de la proportion d'ADN non codant : pour un nombre de gènes qui n'est probablement pas plus grand, les amphibiens ont un génome haploïde de 10 à 30 millions de kilopaires de bases ! Certains eucaryotes végétaux, la tulipe par exemple, ont également des génomes extraordinairement abondants.

Biosynthèse des protéines

À partir des gènes de procaryotes

Les gènes des procaryotes, ou organismes dépourvus de noyau, ont été les premiers à être bien connus (fig. 11). La séquence d'ADN comprise entre le site d'initiation de la transcription et un signal précis de fin de transcription se retrouve intégralement dans la séquence d'ARN messager : il n'y a pas d'intron. Le plus souvent, le gène et son messager codent pour plusieurs protéines, les séquences codantes étant bordées par un triplet AUG (signal d'initiation de la traduction) et l'un des trois triplets UAA, UAG ou UGA qui sont des signaux « stop », c'est-à-dire de fin de traduction. De tels messagers sont dits polycistroniques.

Procaryotes

dessin : Procaryotes

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Structure des gènes chez les procaryotes. 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

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Eucaryotes

dessin : Eucaryotes

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Structure d'un gène eucaryotique codant pour une protéine. Les exons sont représentés par des rectangles, gris clair pour leur partie non codante et gris foncé pour leurs partie codante. Les régions intergéniques correspondent aux lignes discontinues et les introns aux lignes continues. 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

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Le promoteur du gène procaryotique est le site de fixation de l'enzyme responsable de la transcription, l'ARN polymérase. L'activité de cette enzyme sur la transcription du gène est contrôlée par une séquence appelée opérateur, située de part ou d'autre du site de liaison de l'ARN polymérase. Selon les cas, l'opérateur est reconnu par une protéine se comportant comme un répresseur, ou comme un activateur.

À partir des gènes d'eucaryotes

Les gènes d'eucaryotes comportent des segments, les exons, qui se retrouveront dans l'ARN messager (fig. 12), et d'autres, les introns, dont les copies seront clivées au cours de la maturation des transcrits primitifs en ARN messagers. Par définition, un gène « commence » au premier nucléotide transcrit et se termine avec le nucléotide auquel seront ajoutés, sur l'ARN, des résidus d'acide adénylique (c'est-à-dire du nucléotide dont la base est l'adénine). Contrairement à ce qui vient d'être dit à propos des gènes de procaryotes, les gènes d'eucaryotes ne contiennent pas de signal précis de fin de transcription, celle-ci cessant progressivement plus ou moins loin en aval, c'est-à-dire après le gène. En amont du gène, c'est-à-dire avant le site d'initiation de la transcription, se trouvent différents motifs de séquence qui jouent un rôle essentiel dans le contrôle de la transcription : les 50 à 70 nucléotides précédant le début du gène comportent le site de fixation de l'ARN-polymérase II (enzyme responsable de la transcription de cette classe de gènes chez les eucaryotes) et de nombreuses autres protéines (des protéines se liant directement ou indirectement à l'ADN), l'ensemble formant le complexe d'initiation de la transcription. Plus en amont et parfois fort loin (plusieurs kilobases avant le gène) se trouvent d'autres motifs d'ADN, également reconnus par des protéines, qui interviennent dans le contrôle de la transcription du gène en fonction de la différenciation tissulaire, de la modulation hormonale ou d'autres processus de contrôle. L'activation de ces éléments de séquence d'ADN implique leur liaison à des protéines et aboutit soit à une stimulation soit à une inhibition de la transcription du gène.

Structure d’un gène eucaryote

dessin : Structure d’un gène eucaryote

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Le rôle des gènes est de coder pour les protéines nécessaires au métabolisme des êtres vivants. Chez les eucaryotes, organismes ayant un noyau cellulaire, un gène est constitué de différentes zones. Certaines, en particulier le promoteur du gène, régulent sa transcription, c'est-à-dire... 

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Les plus importantes et les mieux connues de ces séquences stimulatrices sont les enhancers dont la propriété essentielle est d'être actifs même à distance d'un gène, en amont, à l'intérieur ou en aval de lui, et indépendamment de leur orientation sur le brin d'ADN.

Outre les signaux de début et de fin de traduction, identiques à ceux des gènes de procaryotes, les gènes d'eucaryotes contiennent des éléments de séquence caractéristiques assurant un rôle de signal : pour la polyadénylation, le signal est constitué d'un motif AATAAA situé une vingtaine de bases avant le site d'addition des résidus d'acide adénylique) ; pour la formation du complexe d'initiation de la transcription au niveau du promoteur, le signal contient plusieurs types de motifs (TATA-box, CAAT-box, par exemple, ). À noter qu'il existe aussi une TATA-box dans les promoteurs procaryotiques, mais à une position légèrement différente.

Certains gènes possèdent plusieurs promoteurs, deux le plus souvent, parfois plus, dont l'utilisation est dite alternative ou optionnelle. Assez souvent, chacun des promoteurs d'un même gène est utilisé dans un contexte particulier de différenciation cellulaire ou en réponse à un type particulier de stimulation.

Les messagers transcrits sous le contrôle de ces promoteurs multiples peuvent être colinéaires, l'utilisation d'un promoteur amont aboutissant à un ARN allongé du côté 5′. Plus souvent, ils diffèrent par une région 5′ transcrite à partir d'exons différents ; dans ce cas, chaque promoteur contrôle l'initiation de la transcription au début d'exons alternatifs qui correspondent aux différentes extrémités 5′ des transcrits du gène. Ces séquences alternatives en 5′ du transcrit sont ensuite épissées, c'est-à-dire raccordées bout à bout (cf. infra, La maturation des transcrits) à des exons communs à toutes les espèces de messagers du gène. Si les exons 5′ des transcrits sont non codants, les différentes espèces de messagers seront traduites en la même protéine ; s'ils sont partiellement codants, le gène à promoteurs multiples commandera la synthèse de plusieurs protéines dont les extrémités NH2 terminales seront différentes (cf. La traduction des ARN messagers, le code génétique). Pour illustrer cette possibilité qu'a un gène d'être transcrit à partir de promoteurs optionnels, citons deux exemples. Le gène de l'aldolase A, une enzyme de la glycolyse, possède trois promoteurs commandant le début de la transcription au niveau d'exons correspondant à des séquences 5′ non codantes différentes pour chaque type de messager. L'un de ces promoteurs est actif dans tous les tissus, le second n'est exprimé que dans le muscle squelettique adulte alors que le troisième est stimulé lors de la prolifération cellulaire. Le gène d'une autre enzyme de la glycolyse, la pyruvate kinase de type L, possède deux promoteurs contrôlant l'initiation de la transcription au niveau de deux exons d'utilisation alternative correspondant à des extrémités 5′ codante et non codante différentes pour les deux types de messagers, spécifiques l'un de la différenciation hépatique et l'autre de la différenciation des érythroblastes (précurseurs des globules rouges). Dans ce cas, les molécules de pyruvate kinase L présentes dans le foie et dans les globules rouges sont différentes au niveau de leurs parties NH2 terminales codées par les exons alternatifs.

La taille des gènes est, chez les eucaryotes, extraordinairement variable, allant d'environ 1,2 kpb (1 200 paires de bases) pour un gène de globine à 2 500 kpb (2,5 millions de paires de bases) pour le gène de la dystrophine, protéine dont l'absence ou les anomalies sont responsables chez l'homme de la myopathie liée au chromosome X, ou maladie de Duchenne de Boulogne. Le rapport entre la taille des exons et des introns est également très variable, allant de valeurs supérieures à 1 (plus de séquences exoniques qu'introniques, par exemple pour le gène de l'hormone antimüllérienne) à des valeurs inférieures à 1/150 pour le gène de la dystrophine (14 kpb de séquences exoniques pour un gène de 2 500 kpb).

Cas où le produit final est un ARN

Il existe dans les cellules de nombreuses espèces d'ARN dont la fonction n'est pas de coder pour des protéines. Les ribosomes, ces particules intervenant dans la traduction des messagers, contiennent trois types d'ARN chez les procaryotes et quatre chez les eucaryotes, en interaction étroite avec des protéines. Un ribosome possède deux sous-unités. La petite sous-unité possède un ARN d'un coefficient de sédimentation 18 S (chez les eucaryotes) ou 16 S (chez les procaryotes) ; la grande sous-unité possède un ARN de 28 S (eucaryotes) ou 23 S (procaryotes) et un ARN de 5 S ; chez les eucaryotes, on trouve, de plus, une espèce de 5,8 S.

Les ARN de 18 et 28 S comme ceux de 16 et 23 S sont issus de la maturation d'un grand ARN précurseur, de 45 S chez les eucaryotes. Les gènes codant pour ces ARN sont très nombreux (plusieurs centaines chez les eucaryotes supérieurs) et sont situés les uns à la suite des autres ; cette disposition permet un couplage entre la fin de la transcription d'un gène, commandée par un signal de terminaison, et l'initiation de la transcription du gène suivant. De telles particularités assurent un niveau de synthèse très élevé des ARN ribosomaux qui représentent près de 98 p. 100 des ARN cellulaires de haut poids moléculaire. Chez les procaryotes, l'ARN ribosomal 5 S est transcrit comme une part de la même unité transcriptionnelle que les ARN 16 et 23 S alors qu'il est organisé en gènes indépendants chez les eucaryotes. Les gènes codant pour l'ARN précurseur de 45 S sont transcrits, chez les eucaryotes, par l'ARN polymérase I.

Les ARN de transfert (ARNt), l'ARN ribosomal 5 S et d'autres petits ARN nucléaires jouant un rôle dans la maturation des messagers sont également codés par de nombreux gènes réunis en groupes sur le génome et transcrits, dans les organismes eucaryotiques, par l'ARN polymérase III. Certains gènes des ARNt des eucaryotes possèdent un intron qui est excisé par une nucléase.

Modalités de l'expression génétique

La chromatine

Les brins d'ADN ne sont jamais, dans le noyau de la cellule eucaryote, sous une forme libre. Ils sont en interaction étroite avec une série de protéines, l'ensemble formant la chromatine. Les charges négatives du squelette formé par les ponts phosphodiester du double brin entraînent des interactions ioniques fortes avec des protéines basiques, les histones, elles-mêmes associées à d'autres protéines. Ces histones permettent de condenser les doubles brins d'ADN qui, s'ils étaient déroulés, mesureraient plusieurs centimètres ! La chromatine non dénaturée ressemble, en microscopie électronique, à un chapelet comportant des grains, ou nucléosomes, séparés par un lien internucléosomique. Au niveau des nucléosomes, 146 nucléotides d'ADN sont enroulés autour d'un noyau protéique octamérique composé de plusieurs types d'histones. Les liens internucléosomiques représentent une soixantaine de nucléotides d'ADN moins protégés par les histones qu'au niveau du nucléosome. La structure chromatinienne, c'est-à-dire sa condensation et la position des nucléosomes, n'est pas immuable et se modifie au cours des phénomènes d'activation transcriptionnelle des gènes. Cette modification est indispensable pour que des éléments particuliers de l'ADN, intervenant par exemple dans la constitution du complexe d'initiation de la transcription, deviennent accessibles aux protéines dont ils constituent les sites de fixation. On peut dire, très schématiquement, qu'un gène non transcrit est dans une région de chromatine dense alors qu'un gène transcrit se trouve dans une région de chromatine relâchée.

Modification des bases : méthylation

Certaines bases de l'ADN subissent une modification chimique particulière, la méthylation, qui intéresse les adénines (chez les procaryotes), et les cytosines (surtout chez les eucaryotes). Chez les eucaryotes, la méthylation affecte les doublets CG et est catalysée par des méthyltransférases encore mal connues mais dont on sait qu'elles ont une activité particulièrement forte pour un tel site hémiméthylé dans un double brin d'ADN ; la séquence :

est donc convertie en une séquence dont les deux C sont méthylés. La méthylation est, en quelque sorte, transmissible aux brins nouvellement synthétisés d'ADN, et donc aux générations ultérieures. Ce phénomène est important car il a été démontré que l'activation d'un gène s'accompagnait de la déméthylation spécifique de certains de ces sites mCG, sans que l'on sache s'il s'agit là d'une conséquence ou de l'une des causes de l'activation transcriptionnelle. Les doublets CG sont sous-représentés dans le génome des eucaryotes et sont souvent regroupés en « îlots » contenant plusieurs doublets sous-méthylés et situés à proximité des gènes. L'observation sur un fragment d'ADN analysé de tels îlots (appelés îlots GC, ou encore, en anglais, HTF, Hpa-2 tiny fragment) est une indication de la présence d'un gène à proximité.

Transcription

L'activation d'un gène d'eucaryote, c'est-à-dire le déclenchement de sa transcription, nécessite la constitution d'un complexe nucléoprotéique comportant l'ARN polymérase et de nombreuses autres protéines. Au niveau des gènes codant pour des protéines, la première étape de la constitution de ce complexe, dénommé complexe d'initiation de la transcription, est probablement la fixation sur le promoteur de protéines reconnaissant les motifs « TATA-box » ou d'autres séquences situées à proximité immédiate du site d'initiation de la transcription. Puis, correctement positionnée grâce à la mise en place préalable des facteurs précédents, l'ARN polymérase II se fixe, suivie d'autres protéines qui pourraient être requises pour l'activation de cette enzyme. Certains des partenaires du complexe d'initiation sont des protéines reconnaissant des séquences particulières d'ADN, d'autres se lient à ces protéines fixées à l'ADN plutôt qu'à l'ADN lui-même (fig. 13). La formation ou l'activation de ce complexe sont soumises à l'influence régulatrice d'autres protéines se liant soit à proximité immédiate, soit à distance sur un élément enhancer. Dans ce dernier cas (fig. 14), il semble que les deux complexes nucléoprotéiques (complexe d'initiation et complexe enhancer) puissent néanmoins interagir par contact direct, via la constitution de boucles d'ADN. Étant bien entendu que l'activité transcriptionnelle d'un gène est contrôlée par l'activité des protéines participant à la formation de complexes nucléoprotéiques, la question est celle des mécanismes du contrôle de l'activité de ces protéines. Schématiquement, deux types de phénomènes sont en cause :

Transcription de l'ADN en ARN

vidéo : Transcription de l'ADN en ARN

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Première étape de l'expression des gènes : la transcription de l'ADN.La transcription consiste en une synthèse d'ARN à partir d'un modèle dans l'ADN pour transmettre l'information génétique nécessaire à la cellule.Chez les organismes eucaryotes, la transcription débute lorsqu'une enzyme,... 

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Transcription et gène enhancer

dessin : Transcription et gène enhancer

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Complexe d'initiation de la transcription et complexe enhancer. Pour l'ADN les distances sont exprimées, sous le schéma, en nombre de bases en amont du site d'initiation de la transcription. Le enhancer est situé à une distance très variable du site d'initiation, de quelques bases à plusieurs... 

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Interaction complexe enhancer-complexe d'initiation

dessin : Interaction complexe enhancer-complexe d'initiation

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Régulation du complexe d'initiation. Il peut s'agir de l'interaction directe entre les éléments du complexe enhancer et ceux du complexe d'initiation. 

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– L'activation post-traductionnelle de facteurs préexistants. Les protéines agissant sur la transcription sont ici préexistantes à la stimulation transcriptionnelle, mais elles sont inactives. Elles sont activées soit par la fixation d'un ligand, soit par une modification chimique, telle une réaction d'addition d'une molécule d'acide phosphorique (phosphorylation). Les meilleurs exemples de l'activation d'un facteur transcriptionnel par la fixation d'un ligand concernent les récepteurs des hormones stéroïdes, de la vitamine D, des hormones thyroïdiennes et de l'acide rétinoïque. En l'absence du ligand (hormone, vitamine ou acide rétinoïque), le récepteur est, dans la cellule, incapable de se fixer à l'ADN. Après fixation du ligand, le complexe récepteur-ligand se fixe à des éléments spécifiques d'ADN situés dans les régions de contrôle des gènes sensibles et en active (ou, plus rarement, en inhibe) la transcription. Le second type d'activation post-traductionnelle d'un facteur de transcription est dû à sa modification sous l'influence d'un inducteur qui peut être une hormone, un facteur de croissance ou un facteur de différenciation se liant à un récepteur de la membrane plasmique de la cellule. Cette liaison active la mise en œuvre d'un second messager (par exemple l'AMP cyclique) qui pourra lui-même stimuler une protéine kinase qui catalysera la phosphorylation du facteur transcriptionnel : cette modification pourra augmenter l'affinité de la protéine pour l'ADN, ou bien augmenter son pouvoir de stimulation (ou d'inhibition) de la transcription.

– La modification de la quantité des facteurs transcriptionnels peut également influencer la transcription des gènes.

On peut imaginer que les réponses transcriptionnelles d'une cellule stimulée d'une quelconque manière se font en cascade : les premiers événements seraient la conséquence de l'activation post-traductionnelle de facteurs préexistants, les événements suivants pouvant être dus à la modification ainsi induite du niveau d'expression de gènes codant pour d'autres types de protéines agissant sur la transcription.

Les mécanismes du contrôle transcriptionnel des gènes de procaryotes et d'eucaryotes sont de même nature, mais probablement plus complexes chez les eucaryotes que chez les procaryotes. Chez ces derniers, en effet, la transcription est contrôlée au niveau de l'initiation, de la vitesse d'élongation des transcrits et de la terminaison de la transcription. Chez les eucaryotes, le contrôle au niveau de l'initiation de la transcription est largement prédominant, nécessitant la mise en place de systèmes plus complexes que chez les procaryotes. In vivo, la vitesse de transcription équivaut à l'allongement du transcrit de 20 à 30 nucléotides par seconde. Il faut donc environ 1 minute pour transcrire un gène de globine de 1,2 kpb... et plus de 24 heures pour transcrire celui de la dystrophine de 2 500 kpb.

Rappelons aussi qu'une différence importante entre les systèmes transcriptionnels des procaryotes et des eucaryotes est l'existence chez les premiers d'une seule classe d'ARN polymérase alors que, chez les seconds, il existe des ARN polymérases différentes pour les grands ARN ribosomaux, les ARN messagers et les petits ARN.

La maturation des transcrits

C'est chez les eucaryotes que la maturation des transcrits primaires en ARN messagers qui vont franchir la membrane nucléaire et pénétrer dans le cytoplasme où ils seront traduits est le plus complexe. Les deux premières étapes de la maturation de cette copie ARN du gène que l'on appelle le transcrit primitif sont le capping et la polyadénylation qui sont deux modifications importantes pour les étapes ultérieures de maturation des ARN, leur stabilité et leur traductibilité des messagers.

Le capping consiste en la fixation au niveau du premier nucléotide transcrit d'un acide guanylique méthylé.

La polyadénylation consiste en fait en deux modifications :

– la coupure endonucléolytique éliminant toute la partie des transcrits située après le site de polyadénylation (fig. 12) ;

– l'addition au niveau de ce site de coupure d'une suite d'acide polyadénylique longue de 100 à 200 molécules.

L'étape suivante dans la maturation des ARN est celle de l'excision des introns et de l'épissage entre eux des exons. Cette étape, caractéristique des eucaryotes (à de très rares exceptions près, les procaryotes n'ont pas d'introns), est complexe et exige la présence, à la limite entre les exons et les introns, de courtes portions de séquence nucléotidique très conservées ; en particulier, les introns commencent tous par les nucléotides GU et finissent par AG. Les différentes réactions aboutissant à l'épissage des exons se déroulent dans une particule nucléoprotéique appelée spliceosome. Elles peuvent être schématisées comme suit (fig. 15) :

Clivage d'un intron

diaporama : Clivage d'un intron

diaporama

Mécanisme de clivage d'un intron, les symboles vides ou pleins représentent des bases appariées ; en bout, structure branchée bouclant l'intron sur lui-même. 

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– Le site de jonction exon-intron, en 5′ de l'intron (site donneur), est clivé, peut-être après hybridation avec un petit ARN nucléaire (ARN U1). L'extrémité 5′ libre de l'intron va dès lors se replier en lasso pour interagir avec un résidu AC situé en un site (site de branchement) localisé à quelques dizaines de bases de l'exon 3′.

– Une liaison covalente phosphodiester s'établit entre l'hydroxyle en position 2′ de l'adénosine du site de branchement et le phosphate de l'extrémité 5′ libre de l'intron, établissant la structure branchée schématisée dans le cadre de la figure, dans laquelle le lasso résulte de la formation de cette liaison inhabituelle 5′-2′.

– Le site de jonction intron-exon, en 3′ de l'intron (site accepteur), est à son tour précisément clivé, une liaison s'établissant entre l'hydroxyle libre 3′ de l'exon A et le phosphate 5′ de l'exon B. Les produits de la réaction sont l'intron avec sa structure branchée en lasso, qui sera dégradé, et les deux exons correctement liés. Le rôle général et la signification des introns ont été discutés, mais il est impératif qu'ils soient excisés de l'ARN, car ils ne peuvent pas être traduits en protéine et, s'ils étaient présents dans le messager cytoplasmique, ils introduiraient des arrêts précoces de la traduction, et donc de la synthèse des protéines. D'ailleurs, si les transcrits ont une maturation très insuffisante, ils ne peuvent passer dans le cytoplasme et sont détruits au niveau du noyau. Des mutations peuvent modifier les signaux indispensables à l'épissage, ou encore faire apparaître dans les exons ou les introns de nouveaux sites de coupure. Les conséquences de ces anomalies peuvent être une dégradation rapide de l'ARN incapable de subir sa maturation normale, ou l'arrivée dans le cytoplasme de pseudomessagers qui ne peuvent être traduits en protéines biologiquement actives.

Dans de nombreux cas, les voies d'excision-épissage sont multiples, différentes selon le tissu ou le stade de développement. Ces phénomènes d'épissages alternatifs aboutissent à ce qu'un même gène puisse avoir plusieurs messagers correspondant à des variations dans les exons en fin de compte épissés. Dans ces cas, comme dans ceux qui ont été évoqués plus haut de l'utilisation de promoteurs alternatifs, un même gène pourra donc commander la synthèse de plusieurs protéines... battant en brèche l'une des plus anciennes et fondamentales lois de la génétique moléculaire : « un gène, une protéine ».

La traduction des ARN messagers, le code génétique

La traduction d'un ARN messager en protéine débute au niveau d'un codon méthionine AUG (U = acide uridylique ; équivalent du T au niveau de l'ARN) et se termine au niveau d'un codon « stop » qui peut être UAG, UGA ou UAA. Avant et après les codons d'initiation et de fin de la traduction se trouvent les régions respectivement 5′ et 3′ non codantes du messager, auxquelles correspondent dans l'ADN des exons (ou des parties d'exons) non codants. La traduction, comme la réplication et la transcription, se fait toujours de l'extrémité 5′ vers l'extrémité 3′ des acides nucléiques. Le code génétique, c'est-à-dire la correspondance entre les nucléotides des acides nucléiques et les acides aminés des protéines, utilise des combinaisons de trois des quatre types possibles de nucléotides (ACGT dans l'ADN, ACGU dans l'ARN). Il existe 20 acides aminés et 64 combinaisons de trois lettres, appelées « codons » ou « triplets ». Nous avons vu que trois de ces combinaisons correspondent à une indication d'arrêt de traduction, les 61 autres étant « signifiantes ». La méthionine et le tryptophane ne sont codés que par un seul triplet chacun ; le codon méthionine, AUG, est également le signal d'initiation de la traduction. Les autres acides aminés sont codés par plusieurs triplets, au nombre de deux (9 fois), trois (1 fois), quatre (5 fois) ou six (3 fois). Tous les codons spécifiant le même acide aminé ont un deuxième résidu invariant. Le troisième nucléotide est en revanche variable, voire indifférent dans le cas des acides aminés codés par quatre ou six triplets (l'alanine, par exemple, peut être codée par les triplets GC-X, X étant l'un quelconque des quatre nucléotides). Le premier nucléotide est invariant, sauf dans le cas des trois acides aminés auxquels correspondent six codons, où il peut être de deux types (tabl. 2). Le code génétique est généralement qualifié d'universel (c'est-à-dire identique dans toutes les espèces), de dégénéré (ce qui indique qu'il existe plusieurs codons par acide aminé), mais non d'ambigu, puisque à un triplet donné correspond un acide aminé et un seul. Il existe en fait de très légères variations du code génétique dans les mitochondries et certains eucaryotes unicellulaires, ne remettant cependant pas fondamentalement en cause son universalité qui est à la base des possibilités du génie génétique : un gène de mammifère introduit dans une bactérie contrôlera l'expression d'une protéine ayant le même enchaînement en acides aminés que chez le mammifère de départ, à condition cependant que ce gène soit dépourvu d'introns que les procaryotes ne savent pas exciser et que son promoteur soit remplacé par un promoteur bactérien.

Code génétique

tableau : Code génétique

tableau

Tableau du code génétique. Un acide aminé est codé par trois bases prises dans l'ordre suivant, de gauche à droite : la base initiale à gauche, la base centrale dans l'une des quatre colonnes du centre, et la base terminale à droite ; ainsi on voit que UUU correspond à la phénylalanine... 

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Code génétique

tableau : Code génétique

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Tableau du code génétique. Pour chaque acide aminé existent un ou plusieurs codons qui se définissent, à partir, consécutivement, des colonnes de gauche, du centre et de droite, comme des triplets nucléotidiques. 

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Il n'y a pas de complémentarité directe entre les acides aminés qui constitueront la protéine et les différents codons ; il faut, entre eux, un adaptateur qui est l'ARN de transfert, ou ARNt. Il s'agit de molécules d'ARN simple brin ayant de 73 à 93 nucléotides et adoptant une structure secondaire en trèfle extrêmement stable, due à l'appariement des différentes régions du brin d'ARN (fig. 16). Cette structure est extraordinairement conservée dans l'évolution, des micro-organismes les plus primitifs aux animaux et aux plantes. L'extrémité 3′ de la molécule est toujours ACC et constitue le site de fixation de l'acide aminé. Une boucle interne contient l'anticodon, c'est-à-dire la séquence nucléotidique complémentaire du codon de l'ARN. L'acide aminé est « chargé » sur son ARNt spécifique par l'intermédiaire d'une enzyme, l'aminoacyl-ARNt-synthétase, aboutissant à une molécule d'aminoacyl-ARNt.

Molécule d'ARN : structure secondaire

dessin : Molécule d'ARN : structure secondaire

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Le modèle en feuille de trèfle, représentant la structure secondaire (configuration dans un plan) de la molécule d'ARN de transfert, a été déduit pour la première fois en 1965 de la séquence des groupes de nucléotides constituant le ARNt de l'alanine de la levure. Depuis lors, on a... 

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La traduction est un processus extrêmement complexe, encore imparfaitement connu chez les eucaryotes où il se déroule intégralement dans le cytoplasme. La première étape en est la formation (fig. 17) d'un complexe d'initiation comportant la petite sous-unité ribosomale (30 S chez les procaryotes, 40 S chez les eucaryotes) et l'aminoacyl-ARNt initiateur, c'est-à-dire celui de la méthionine (formylméthionine chez les procaryotes). Ce complexe se fixe alors à l'ARN messager, et l'anticodon du méthionyl-ARNt se positionne face au codon initiateur AUG du messager. Toutes ces étapes nécessitent la présence de nombreux facteurs d'initiation qui semblent initialement associés à la petite sous-unité ribosomale et sont libérés après la fixation au messager. La grande sous-unité ribosomale (50 S chez les procaryotes, 60 S chez les eucaryotes) se fixe alors et commence l'étape de l'élongation de la chaîne polypeptidique. Le méthionyl-ARNt est positionné au site P de la grande sous-unité ribosomale ; un aminoacyl ARNt se place en regard du codon adjacent au triplet AUG, au niveau du site A de la sous-unité ribosomale. Une liaison peptidique s'établit alors entre l'extrémité COOH terminale de la méthionine, libérée de son ARNt, et l'extrémité NH2 terminale de l'aminoacide adjacent encore fixé à son ARNt. Le ribosome se déplace ensuite d'un codon, ce qui transfère le peptidyl-ARNt formé à l'étape précédente du site A au site P du ribosome. Au niveau du site A ainsi libéré, en regard du nouveau codon adjacent en 3′ du messager, un nouvel aminoacyl ARNt va se positionner, prêt à accepter le transfert de la chaîne peptidique en cours d'élongation. Toutes ces réactions nécessitent l'apport d'énergie et la présence de différents facteurs d'élongation et d'une enzyme, la peptidyl-transférase, tous fortement liés à la particule ribosomale qui contient toute une « machinerie » complexe de synthèse protéique. Lorsque le site A du ribosome arrive au niveau d'un codon stop, la présence d'un « facteur de libération » fixé à ce codon perturbe la peptidyl-transférase qui catalyse le transfert de la chaîne peptidique sur une molécule d'eau, la libérant par conséquent et reconstituant son extrémité COOH terminale. La lecture du messager de 5′ en 3′ aura ainsi abouti à la synthèse de la protéine, de son extrémité NH2 à son extrémité COOH terminale. Les différents constituants de ces réactions sont recyclés à chaque étape (les ARNt après chaque établissement d'une liaison peptidique, les ribosomes après la rencontre d'un codon stop) et peuvent être réutilisés. Les mécanismes de contrôle de la synthèse protéique, modifiant spécifiquement la traduction de messagers particuliers en réponse à un signal, sont encore mal connus, bien qu'un tel contrôle puisse jouer un rôle non négligeable dans l'expression d'un gène. Il semble que l'étape le plus précisément modulable soit celle de l'initiation.

Traduction ribosomale de l'ARN messager

diaporama : Traduction ribosomale de l'ARN messager

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Initiation de la traduction, en haut, et élongation de la chaîne peptidique, dans les figures qui suivent (de haut en bas). 

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Synthèse des protéines membranaires et sécrétoires

Le mécanisme de passage des protéines membranaires et sécrétées au travers des membranes cellulaires est complexe. Les messagers codant pour de telles protéines sont traduits par des ribosomes liés à la membrane du réticulum endoplasmique. La partie NH2 terminale de la chaîne peptidique en voie de synthèse comporte une séquence hydrophobe particulière, dénommée par Günther Blobel (Prix Nobel de physiologie ou médecine 1999) peptide signal, qui se lie à une particule ribonucléoprotéique appelée SRP (signal recognition particle). Cette particule est reconnue par une protéine transmembranaire du réticulum endoplasmique, le récepteur du SRP. Dans ces conditions, le peptide signal traverse la membrane du réticulum et, à sa face interne, est clivé par une « signal-peptidase ». La translocation de la chaîne protéique au travers de la membrane se poursuit à mesure de sa synthèse, le phénomène étant dit cotraductionnel. D'autres modifications, telle la glycosylation, surviendront alors rapidement dans le réticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi.

En l'absence de SRP, les protéines synthétisées restent extramembranaires. Lorsque l'ARN est traduit par un ribosome non lié à la membrane du réticulum endoplasmique, la fixation sur le peptide signal d'un SRP libre bloque la poursuite de la traduction ; celle-ci reprendra lorsque le système sera à nouveau au contact de membranes et que le SRP sera fixé à son récepteur. Il s'agit là d'un possible mécanisme de régulation de la synthèse des protéines sécrétoires en fonction de l'état physiologique de la cellule. La particule SRP est constituée d'un ARN d'environ 300 bases, l'ARN 7 SL. La séquence de cet ARN montre qu'une partie en est homologue d'une séquence hautement répétée dans le génome, la séquence « Alu ». Il semble d'ailleurs que les séquences Alu qui sont dispersées dans tout l'ADN nucléaire des mammifères, notamment de l'homme, soient des pseudogènes du type des rétrogènes (c'est-à-dire des ADN complémentaires d'ARN, synthétisés sous l'action d'une transcriptase reverse, qui se réintègrent au hasard dans l'ADN chromosomique), dérivés à l'origine de cet ARN 7 SL. L'autre partie de l'ARN 7 SL est spécifique de la particule SRP, aucun équivalent n'en étant retrouvé ailleurs. La particule SRP possède aussi 6 protéines, étroitement intriquées à l'ARN.

Plasticité du génome

Séquences répétitives

Les séquences Alu, dont nous venons de voir l'homologie avec l'ARN 7 SL de la particule SRP, sont extrêmement nombreuses, dispersées dans le génome qui en contient 300 000 copies par jeu de chromosomes. D'autres séquences de même type existent, par exemple les séquences ID du rat, qui ressemblent à des « rétrogènes » dérivés d'ARNt, ou les éléments B1 et B2 de la souris. Beaucoup de ces éléments génétiques répétés sont transcrits soit de façon autonome par l'ARN polymérase III, soit comme une partie d'unités de transcription de l'ARN polymérase II. La fonction de ces séquences est encore assez mystérieuse. Augmentant la fréquence des phénomènes de recombinaison homologue (cf. infra), elles pourraient faciliter la plasticité du génome au cours de l'évolution. L'abondance des transcrits de certaines séquences répétitives varie en fonction du développement embryonnaire, de la différenciation tissulaire et de la prolifération cellulaire, ce qui suggère que ces transcrits pourraient avoir un rôle dans ces phénomènes.

Gènes, pseudogènes et familles multigéniques

Duplications géniques et dérive génétique

Au cours de l'évolution surviennent des phénomènes de duplication de gènes préexistants (fig. 18), aboutissant à de nouvelles copies dont le destin est variable. Parfois, la nouvelle copie reste active et code pour le même message que le gène initial ; des différences entre les deux gènes s'accumulent cependant dans les régions non codantes, introns et portions non codantes des exons. Ce modèle s'applique parfaitement aux deux gènes de la chaîne α de l'hémoglobine. Dans d'autres cas, les gènes dupliqués vont, tout en restant actifs, évoluer pour leur propre compte, aboutissant à la synthèse de protéines fonctionnellement différentes et parfois contrôlées différemment au cours du développement et de la différenciation. Ainsi en est-il probablement des isoenzymes, de l'albumine et de l'α-foetoprotéine ou des chaînes β, γ et δ de l'hémoglobine. Souvent, enfin, les nouvelles copies de gènes vont être rapidement modifiées dans leurs séquences codantes et régions de contrôle, ce qui aboutit à des pseudogènes non fonctionnels (non transcrits) dans lesquels, en l'absence de la pression sélective qui tend à éliminer d'un gène les mutations risquant d'en altérer la fonction, les modifications de séquence vont s'accumuler au cours de l'évolution. Certains de ces pseudogènes inactifs pourraient représenter de véritables « laboratoires » où se prépare l'acquisition d'une fonction nouvelle, le pseudogène précédant ici le gène actif et pouvant jouer un rôle essentiel dans l'évolution des espèces.

Rétrogènes (« processed genes »)

Certains pseudogènes (fig. 18) semblent être des copies ADN d'ARN messagers ayant subi une maturation normale. De telles copies se réintégreraient au hasard dans le génome, donnant des pseudogènes caractérisés par l'absence de promoteur et d'introns, et par la présence d'une extension d'acide polyadénylique.

Pseudogènes : formation

dessin : Pseudogènes : formation

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Formation de pseudogènes par duplication ou par transcription inverse d'ARN mature suivie de réintégration dans génome. Les pseudogènes n'étant pas soumis à une pression sélective s'opposant à leurs mutations, les changements de séquence s'y accumulent, créant notamment l'apparition de... 

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La signification et le mécanisme de formation de ces séquences restent parfaitement énigmatiques.

Familles multigéniques, recombinaisons génétiques et évolution

Les familles multigéniques sont composées d'un nombre pouvant varier de quelques unités à quelques centaines de gènes et pseudogènes partiellement homologues, localisés en une même région chromosomique ou dispersés sur tous les chromosomes. Dans le cas d'une famille multigénique « géographiquement » localisée, des appariements entre des séquences partiellement homologues non alléliques (c'est-à-dire ne correspondant pas aux deux gènes parentaux d'un même locus) aboutissent à des échanges d'information génétique, responsables d'une évolution concertée d'un groupe de gènes qui, en l'absence de ces échanges, divergeraient rapidement (cas par exemple des gènes du complexe majeur d'histocompatibilité, ou des régions variables des immunoglobulines). Ce phénomène est dénommé « conversion génique » ; son mécanisme reste controversé.

Par ailleurs, ces réitérations de gènes partiellement homologues en une même zone du chromosome favorisent les échanges non équationnels entre chromatides lors de la méiose, ou crossing over, à l'origine de délétions géniques particulièrement bien illustrées dans de nombreux types de thalassémies (fig. 19).

Crossing over entre deux gènes non alléliques

dessin : Crossing over entre deux gènes non alléliques

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Crossing over non équationnel entre deux gènes non alléliques partiellement ou totalement homologues. Le résultat net en est un réarrangement des gènes, avec perte d'information au niveau d'une des chromatides et gain au niveau de l'autre. Le mécanisme probable en est un appariement entre... 

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Réarrangements géniques et différenciation

Nous venons de voir que, au cours de l'évolution, le génome n'était pas immuable, ses recombinaisons constituant même l'un des moteurs de cette évolution. Des remaniements surviennent aussi chez les animaux supérieurs, notamment chez les mammifères, lors de certains processus de différenciation des cellules du système immunitaire. Les quatre gènes codant pour les deux chaînes des deux types de récepteur pour l'antigène des cellules T (αβ et γδ) subissent un réarrangement lors de la différenciation des lymphocytes T ; de même, les gènes des chaînes légères λ et κ et des chaînes lourdes d'immunoglobulines sont réarrangés lors de la différenciation des lymphocytes B. Dans les deux cas, le réarrangement aboutit à la combinaison variable de différents segments génétiques codant, ensemble, pour les régions variables du récepteur T ou des molécules d'anticorps, et à leur rapprochement du segment génétique codant pour la partie constante de ces molécules. Ces travaux, qui ont valu en 1987 le prix Nobel de médecine à Susumu Tonegawa, expliquent comment peuvent être synthétisées des molécules-anticorps ou récepteurs T qui comportent une partie hautement variable spécifique de centaines de milliers d'antigènes possibles, et une partie constante codée par un seul gène ou un petit nombre de gènes.

Méthodologie des recombinants d'ADN

Il s'agit de l'ensemble des techniques utilisant la recombinaison de fragments d'ADN, c'est-à-dire la liaison entre eux de fragments d'origines différentes.

Le clonage d'ADN

Les trois techniques qui ont autorisé l'avènement du génie génétique sont l'hybridation moléculaire, la coupure de l'ADN par les enzymes de restriction et le clonage moléculaire. Auparavant, en effet, il n'était pas possible d'isoler un gène donné, car il ne représentait qu'une infime partie de l'ADN cellulaire total dont on pouvait disposer. Si on imagine par exemple qu'un gène moyen mesure 10 kb, cela ne correspond qu'au 1/300 000 de la taille totale d'un génome haploïde humain et il n'est absolument pas possible, d'une part, de reconnaître ce gène au milieu des autres fragments d'ADN, d'autre part, quand bien même cela l'eût été, d'en disposer d'une quantité suffisante pour pouvoir l'étudier. Les trois techniques citées plus haut permettent de surmonter ces difficultés. Les enzymes de restriction (fig. 20) reconnaissent des séquences bien particulières de nucléotides au niveau desquelles elles clivent l'ADN double brin, produisant des fragments de tailles variables. Le clonage moléculaire d'ADN consiste à produire des clones bactériens dont chacun contient un fragment de l'ADN qu'on désire isoler. Pour parvenir à ce résultat, des fragments d'ADN produits par le clivage à l'aide d'enzymes de restriction sont insérés au hasard dans des « vecteurs », c'est-à-dire des éléments génétiques capables d'être transférés dans des bactéries et de s'y multiplier (fig. 21). Ces vecteurs ont eux-mêmes été « préparés » par des clivages à l'aide d'enzymes de restriction produisant des extrémités d'ADN qu'on peut lier (à l'aide d'une enzyme appelée ligase) aux fragments de l'ADN à cloner. Les vecteurs « recombinés » par l'insertion d'ADN à cloner sont alors transférés dans des bactéries. Chacune d'entre elles ne pouvant être « transformée » que par un seul vecteur, toutes les bactéries dérivées d'une bactérie transformée, formant une colonie (ou clone), contiendront le même fragment d'ADN étranger qui sera, à ce niveau, considérablement amplifié. Il ne reste plus alors qu'à reconnaître, parmi les centaines de milliers ou les millions de clones obtenus, lequel ou lesquels contiennent le fragment d'ADN recherché : c'est l'étape de « criblage » de la « banque » d'ADN dont le principe est l'hybridation spécifique entre un fragment radioactif d'ADN dénommé « sonde » qu'on possède, et l'ADN des colonies bactériennes (fig. 21 et 22). Les deux brins d'ADN sont normalement associés grâce à la complémentarité de couples de nucléotides : A-T (ou A-U si l'hybridation se fait avec de l'ARN), et C-G. Si on dissocie un ADN double brin, chacun des brins séparés pourra alors s'apparier spécifiquement avec une séquence « complémentaire » qui, si elle est radioactive, permettra sans ambiguïté de détecter une séquence donnée au milieu d'autres séquences. De cette manière, il est possible de repérer la (ou les) colonie(s) contenant un fragment d'ADN complémentaire de la sonde utilisée (fig. 22).

ADN : enzymes de restriction, coupures et liaisons

dessin : ADN : enzymes de restriction, coupures et liaisons

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Enzymes de restriction, coupures et liaisons de l'ADN. Les enzymes de restriction coupent des séquences bien déterminées de l'ADN double brin, produisant souvent des extrémités dont l'un des brins est plus long que l'autre. Dans ce cas, un fragment ainsi obtenu possédera des extrémités... 

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Clonage d'ADN

diaporama : Clonage d'ADN

diaporama

Clonage moléculaire d'ADN. Conféction et criblage d'une banque d'ADN génomique dans le phage ? (ou lambda). En 1, l'ADN à étudier est coupé partiellement par l'enzyme S (par exemple Sau 3A) en fragments de 15 à 20 kilobases (kb). En 2, ces fragments sont liés aux deux bras de L'ADN d'un... 

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Hybridation moléculaire

dessin : Hybridation moléculaire

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Hybridation moléculaire : le Southern blot. Le Southern blot (du nom de l'inventeur de la technique, E. M. Southern) consiste à détecter sur un filtre un fragment d'ADN, par exemple obtenu après coupure de l'ADN génomique par une enzyme de restriction. L'encart situé après la quatrième... 

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Dans l'exemple illustré par la figure 21, des fragments d'ADN d'environ 15 à 20 kilopaires de bases sont insérés dans un vecteur qui est un phage, c'est-à-dire un virus de bactérie. L'immensité des distances sur le génome humain... et l'immensité de certains gènes (environ 200 kilopaires de bases pour le gène du facteur antihémophilique A, 10 fois plus pour celui de la dystrophine) font cependant parfois désirer cloner de plus grands fragments. Les cosmides sont des vecteurs de type plasmidique (fig. 23) dans lesquels ont été ajoutées les extrémités cos de l'ADN du phage λ, extrémités qui permettent l'empaquetage dans la capside du phage λ. Cette capside accepte 50 kilopaires de bases ; si le cosmide a une taille de 5 kilopaires de bases, il y a donc la place pour un fragment d'ADN étranger de 45 kilopaires de bases. La capside permet une transformation bactérienne (c'est-à-dire un transfert de l'ADN à l'intérieur des bactéries) très efficace ; le cosmide se comporte ensuite comme un plasmide.

ADN : confection de banques complémentaires

dessin : ADN : confection de banques complémentaires

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Principe de la confection de banques d'ADN complémentaires. En 1, les ARN messagers d'un tissu sont recopiés en un brin complémentaire d'ADN par extension d'amorce à l'aide de la transcriptase inverse. L'amorce la plus souvent utilisée est ici un homopolymère d'acide thymidilique,... 

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Une méthode plus récente permet de cloner des fragments d'ADN de plusieurs centaines de kilopaires de bases dans la levure. Ces fragments sont insérés dans un vecteur qui comprend des séquences de centromère et de télomère de levure ; après introduction dans les levures, ils se comportent comme des chromosomes artificiels (YAC) de ces micro-organismes.

Le clonage d'ARN : les banques d'ADN complémentaire

Il est souvent très intéressant de cloner non pas un gène, mais un messager, ou, plus exactement, un ADN complémentaire (ADNc) du messager. Les processus de différenciation font, en effet, que seuls certains gènes sont exprimés dans chaque type de tissu ; par exemple, les gènes de globine ne sont actifs que dans les précurseurs des globules rouges. Le gène de la β globine représente moins du millionième de l'ADN cellulaire mais, dans les réticulocytes, l'ARN messager correspondant représentera de 30 à 40 p. 100 de tous les messagers. Il est donc ici bien plus facile d'isoler l'ARN messager que le gène ! Par ailleurs, l'un des buts du génie génétique est de faire produire par des micro-organismes, souvent des bactéries, des protéines normalement synthétisées par des organismes eucaryotes. Or les procaryotes sont incapables d'exciser les introns et donc d'exprimer en protéine un gène eucaryotique complet, si bien que c'est le plus souvent un ADN complémentaire, dépourvu d'introns puisqu'il est une copie de l'ARN messager, qui est utilisé. La figure résume le principe de la constitution d'une « banque » d'ADN complémentaire. La première étape consiste à recopier l'ARN en un brin d'ADN complémentaire, puis à transformer cet ADNc monobrin en une forme double brin qui est ensuite clonée selon le même principe qu'un fragment d'ADN génomique.

Les clones contenant la séquence recherchée sont détectés soit par hybridation moléculaire, soit par expression de la séquence clonée en protéine synthétisée par les cellules du clone, comme indiqué sur la figure. Cette protéine peut être reconnue spécifiquement par des anticorps ; elle peut aussi être identifiée grâce à ses propriétés biologiques. Par exemple, il est possible maintenant d'isoler un ADNc correspondant à un récepteur membranaire dont on ne connaît pas la structure et contre lequel on n'a pas d'anticorps. Les molécules d'ADNc d'un groupe de clones sont converties par transcription in vitro en molécules d'ARN messager qui sont injectées dans des cellules spéciales dépourvues du récepteur étudié, souvent des œufs de batracien (habituellement le xénope). Si le récepteur étudié est celui de la sérotonine (ou de toute autre hormone ou substance active) et si parmi les ARN injectés dans les œufs de xénope figurait celui codant pour le récepteur, les cellules injectées deviendront sensibles à la sérotonine, qui créera par exemple une modification du potentiel de membrane. Il ne restera plus alors qu'à subdiviser le groupe de clones positif en ses constituants testés selon le même principe pour identifier celui contenant l'ADNc recherché.

Xénope du Cap

photographie : Xénope du Cap

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Le xénope du Cap (Xenopus laevis), un amphibien originaire d'Afrique du Sud, a été très utilisé dans les recherches portant sur le développement embryonnaire des vertébrés et sur le fonctionnement du système immunitaire. Ses œufs ont servi d'outils dans de nombreuses recherches de... 

Crédits : T. Vinckers

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Analyse des acides nucléiques

Séparation électrophorétique, Southern et Northern blots

Une première question qui se pose lorsqu'on analyse un gène et son messager est celle de leur présence... et de leur quantité. La figure 24 montre comment il est possible de détecter, parmi les millions de fragments engendrés par la coupure d'ADN cellulaire à l'aide d'une enzyme de restriction, celui ou ceux contenant la séquence nucléotidique recherchée. Les fragments d'ADN sont séparés selon leur taille par électrophorèse, c'est-à-dire par migration dans un champ électrique au travers d'un gel jouant un rôle de tamis moléculaire. Une autre technique, consistant à modifier selon une périodicité particulière la direction du champ électrique (méthode dite de l'électrophorèse en champ pulsé), permet de séparer de très grands fragments, de plus de 1 000 kilopaires de bases, ce qui est particulièrement intéressant pour établir une carte physique de grands génomes, tel celui de l'homme. En fonction du même principe de séparation électrophorétique selon la taille, transfert sur filtre et hybridation moléculaire, que pour l'ADN, les ARN cellulaires peuvent être analysés et une espèce particulière peut être détectée. La méthode de séparation transfert-hybridation des fragments d'ADN a été décrite en 1976 par E. M. Southern et est donc appelée couramment Southern blot, qui pourrait se traduire par « buvardage selon Southern ». Par jeu, la méthode équivalente concernant l'ARN fut dénommée Northern blot.

Détermination de la séquence nucléotidique de l'ADN

Il est extrêmement aisé de déterminer l'enchaînement des nucléotides constituant un brin d'ADN. Deux techniques – dont les descriptions valurent le prix Nobel à leurs auteurs – sont couramment utilisées. La méthode de Maxam et Gilbert fait appel à des réactions chimiques clivant l'ADN au niveau de bases particulières. La méthode de Sanger est quant à elle fondée sur l'arrêt de l'allongement d'un brin d'ADN catalysé par une ADN polymérase lorsque le dernier nucléotide incorporé est un dérivé ayant perdu ses radicaux hydroxyles en 2′ et 3′ (di-désoxynucléotide). Dans les deux cas, les réactions sont conduites dans des conditions telles qu'il n'y ait qu'une coupure ou qu'un arrêt, situés au hasard, par fragment étudié. En effectuant quatre réactions séparées, chacune coupant l'ADN ou stoppant son allongement au niveau de l'un des quatre nucléotides A, C, G, T, on va ainsi engendrer toute une série de sous-fragments se terminant au niveau de l'un quelconque des nucléotides du fragment analysé. Ces sous-fragments sont marqués par un isotope radioactif au niveau d'une de leurs extrémités, puis sont séparés selon leur taille par électrophorèse (fig. 24). Les échantillons correspondant à chacune des réactions spécifiques des A, des C, des G ou des T sont déposés séparément. L'autoradiographie du gel de séquence a l'aspect d'une succession de traits (chacun correspondant à un sous-fragment radioactif), les fragments engendrés par les quatre réactions s'échelonnant au niveau du gel dans l'ordre (de taille décroissante) suivant : deux fragments dans la bande des A, puis un dans la bande des G, trois dans la bande des C, un dans la bande des T... L'enchaînement des nucléotides sera, en partant du côté opposé au marquage : A, A, G, C, C, C, T....

Frederick Sanger

photographie : Frederick Sanger

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Le Britannique Frederick Sanger, double lauréat du prix Nobel de chimie : en 1958, pour son travail sur l'insuline, et en 1980, avec les Américains Walter Gilbert et Paul Berg. 

Crédits : Keystone/ Hulton Archive/ Getty Images

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Détermination de la séquence nucléotidique de l'ADN

dessin : Détermination de la séquence nucléotidique de l'ADN

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En haut, les sous fragments obtenus après coupure dans un site (A ou C, ou G ou T). En dessous, la migration des sous-fragments préalablement marqués et lecture du résultat. 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

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Génie génétique et médecine

Les buts de l'application à la médecine du génie génétique peuvent être résumés en quatre mots : connaître, dépister, produire et guérir.

Connaître la structure d'un gène, ou d'un messager, permet de déduire la séquence en acides aminés de la protéine pour laquelle ils codent, d'en prévoir souvent la fonction et d'étudier sa localisation. Il faut savoir, en effet, qu'il est maintenant toujours possible d'isoler un gène codant pour une protéine contre laquelle on a... au moins des anticorps, et de plus en plus souvent réalisable d'accéder à un gène connu simplement pour être modifié dans des maladies dont on ne connaît pas même le mécanisme (exemples de la myopathie de Duchenne de Boulogne ou de la fibrose kystique du pancréas). Les techniques de détermination de la séquence nucléotidique, en perfectionnement permanent, sont sans aucune commune mesure plus aisées et rapides que les techniques d'analyse de la séquence en acides aminés, si bien que la voie royale pour élucider la structure d'une protéine est maintenant de cloner et de séquencer son gène. Enfin, la possession de sondes spécifiques d'un gène donne la possibilité d'analyser en détail les mécanismes du contrôle de son expression.

Dépister des maladies héréditaires par l'analyse de l'ADN de cellules embryonnaires permet de plus en plus souvent de parvenir à des diagnostics prénataux. Le dépistage des modifications des oncogènes dans des cancers ou des maladies précancéreuses doit prendre une place croissante en médecine. Les méthodes d'hybridation moléculaire permettent enfin de détecter avec fidélité et sensibilité la présence de génomes viraux dans des tissus humains.

Produire des protéines d'intérêt biologique (hormones polypeptidiques, facteurs de coagulation, facteurs de croissance, etc.) ou des antigènes vaccinaux n'est souvent possible que grâce aux méthodes du génie génétique qui sont donc appelées à changer totalement les perspectives thérapeutiques dans tous ces cas.

Guérir des maladies héréditaires par transfert de matériel génétique n'est plus maintenant un rêve de science-fiction mais a déjà été réalisé dans plusieurs modèles animaux et constitue la première arme thérapeutique contre les maladies génétiques humaines.

Au reste, les retombées et les applications du génie génétique dépassent de loin, en fait, les limites de la médecine.

Le transfert de gènes dans les plantes a débuté depuis plusieurs décennies et est en expansion rapide. Les buts immédiatement poursuivis sont de conférer aux plantes une résistance aux herbicides, voire aux insectes, aux parasites, aux bactéries ou aux virus (cf. O.G.M.).

D'autres recherches concernent la protection contre le gel, les vaccinations et l'amélioration des espèces animales.

—  Axel KAHN

Bibliographie

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Écrit par :

  • : président de la Commission du génie biomoléculaire, directeur de recherche à l'I.N.S.E.R.M.
  • : professeur honoraire à la faculté des sciences de Clermont-Ferrand
  • : professeur à l'université de Paris-Sud, Orsay

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de « l'inscription dans la loi d'une identification biologique réservée aux seuls étrangers », redoutant une « banalisation de l'identification génétique, avec les risques afférents de discriminations ». Le 9, Fadela Amara, la secrétaire d'État chargée de la Politique de la ville, juge « dégueulasse […] Lire la suite

Pour citer l’article

Axel KAHN, Philippe L'HÉRITIER, Marguerite PICARD, « GÉNÉTIQUE », Encyclopædia Universalis [en ligne], consulté le 04 décembre 2020. URL : https://www.universalis.fr/encyclopedie/genetique/