NUCLÉIQUES ACIDES

Pathologies réparationnelles

La fidélité de la réplication de l'ADN est de l'ordre de 10^—10 erreur par base nucléique répliquée. Cette fidélité extraordinairement élevée est due à deux activités enzymatiques majeures. Les ADN-polymérases, qui répliquent l'ADN selon les règles d'appariement des bases de la double hélice, possèdent une « activité de relecture » permettant de tester, au moment de l'incorporation d'une base, l'exactitude de l'appariement. Cette fonction de contrôle enzymatique permet une fidélité de l'ordre de 10^—6. Les erreurs qui ont subsisté, malgré l'efficacité de la relecture, peuvent être à nouveau détectées et réparées, afin d'aboutir à la fidélité finale de 10^—10, grâce au dépistage des mésappariements après le passage des ADN-polymérases. Les enzymes impliquées dans cette réparation sont très conservées au cours de l'évolution et possèdent des homologues chez la bactérie, la levure et l'homme, comme on l'a vu plus haut.

La relation entre instabilité génétique des cellules tumorales et enzymes de réparation des mésappariements est apparue clairement lorsque les chercheurs ont montré l'existence d'une instabilité majeure des séquences répétitives de type microsatellite dans de nombreuses cellules tumorales. Les microsatellites, séquences plusieurs milliers de fois répétées dans les cellules humaines, sont constituées de la répétition d'un motif di-, tri- ou tétranucléotidique. Ces séquences, difficiles à répliquer du fait de leur structure, sont des points chauds d'erreurs effectuées par les ADN-polymérases qui « glissent » sur ces séquences et ajoutent ou éliminent une partie des motifs répétés. Ces erreurs sont normalement réparées par les enzymes de réparation des mésappariements. En l'absence de réparation, on observe l'accumulation d'erreurs que l'on peut mettre en évidence en mesurant la variation de la taille des microsatellites. C'est exactement ce qui a été démontré dans le cas des cellules tumorales des cancers héréditaires non polypeux du côlon, des HNPCC (hereditary non polyposis colorectal cancer, ou syndrome de Lynch). Cette observation a permis de montrer que ces cellules tumorales étaient déficientes dans les enzymes de réparation du fait d'une mutation germinale sur les gènes de réparation (hMSH 2 ou hMLH 1). Dans les familles où peut survenir cette maladie, une mutation sur un des allèles des gènes de réparation est transmise génétiquement. Mais il faut une seconde mutation sur l'autre allèle pour que les cellules deviennent tumorales. Cette prédisposition familiale amène ainsi la formation de tumeurs en majorité coliques, ainsi qu'une augmentation de la fréquence des cancers de l'endomètre, du tractus urinaire et de l'estomac.

Maladies liées à une instabilité chromosomique spontanée ou induite

Parmi les syndromes héréditaires liés à une instabilité chromosomique « spontanée », trois maladies ont été particulièrement bien analysées : syndrome de Bloom, anémie de Fanconi et ataxie-télangiectasie.

L'ataxie-télangiectasie (AT) est une maladie non liée au sexe, transmise de façon récessive, caractérisée par une sensibilité particulière aux radiations ionisantes. L'incidence est de l'ordre de 1 pour 40 000 naissances, et la fréquence des parents hétérozygotes de ces malades serait de l'ordre de 1 à 2 p. 100 dans la population générale. Ces malades développent des cancers (leucémies et lymphomes T, mais aussi des tumeurs solides) avant l'âge de vingt ans. On a estimé que ces anomalies génétiques liées au syndrome AT dans la population seraient responsables de 5 p. 100 de tous les cancers apparaissant avant l'âge de quarante-cinq ans. L'isolement en juillet 1995 du gène ATM, responsable de cette maladie, autorise[...]

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Écrit par

Jacques KRUH : docteur en médecine, docteur ès sciences, professeur de biochimie à la faculté de médecine de Cochin-Port-Royal
Ethel MOUSTACCHI : directeur de recherche de classe exceptionnelle au C.N.R.S., unité 1292 (génotoxicologie et réparation de l'ADN)
Michel PRIVAT DE GARILHE : ingénieur-docteur, docteur ès sciences, professeur au Conservatoire national des arts et métiers, ingénieur E.S.C.I.L.
Alain SARASIN : directeur de recherche au C.N.R.S., directeur de l'Institut de recherche sur le cancer, agrégé de l'Université

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Classification

Pour citer cet article

Jacques KRUH, Ethel MOUSTACCHI, Michel PRIVAT DE GARILHE et Alain SARASIN. NUCLÉIQUES ACIDES [en ligne]. In Encyclopædia Universalis. Disponible sur : (consulté le )

KRUH, J., MOUSTACCHI, E., PRIVAT DE GARILHE, M. & SARASIN, A.. NUCLÉIQUES ACIDES. Encyclopædia Universalis. (consulté le )

KRUH, Jacques, MOUSTACCHI, Ethel, PRIVAT DE GARILHE, Michel et SARASIN, Alain. « NUCLÉIQUES ACIDES ». Encyclopædia Universalis. Consulté le .

KRUH, Jacques, MOUSTACCHI, Ethel, PRIVAT DE GARILHE, Michel, et SARASIN, Alain. « NUCLÉIQUES ACIDES ». Encyclopædia Universalis [en ligne], (consulté le )

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Molécules constitutives des nucléotides - crédits : Encyclopædia Universalis France — Molécules constitutives des nucléotides

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Nucléosides et nucléotides dérivés de l'adénine - crédits : Encyclopædia Universalis France — Nucléosides et nucléotides dérivés de l'adénine

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ARN de transfert : structure en feuille de trèfle - crédits : Encyclopædia Universalis France — ARN de transfert : structure en feuille de trèfle

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