HÉMOGLOBINOPATHIES

Les maladies de l'hémoglobine

Les hémoglobines anormales sont responsables de maladies dont la cause est génétique et l'interprétation moléculaire, ce qui a permis à L. Pauling de parler de « maladie moléculaire ». Les anomalies observées sont de deux types : quantitatives et qualitatives.

Les anomalies quantitatives : thalassémies

Ce type d'anomalies est connu depuis longtemps sous le nom d'anémie de Cooley, ou thalassémie, ou anémie méditerranéenne. Cette anémie se rencontre souvent chez les peuples du bassin méditerranéen. En outre, elle peut prendre deux aspects : celui d'une anémie très grave avec hémolyse, hypochromie, globules rouges ayant l'aspect en cible, et anomalies grossières dans le taux des différentes hémoglobines (c'est le cas des sujets homozygotes) ; ou au contraire celui d'une anémie très modérée, avec peu de troubles (pour un sujet hétérozygote).

Cette maladie est due à l'absence ou à l'insuffisance de la synthèse d'un des types de chaînes de l'hémoglobine. On parle de β-thalassémie quand la synthèse de la chaîne β est affectée, d'α-thalassémie, quand celle de la chaîne α est affectée. Ces troubles ont été étudiés grâce aux méthodes de la génétique moléculaire, révélant l'absence de synthèse d'ARN normal : arrêt prématuré (codon stop intempestif) de la synthèse de la chaîne, délétions totales ou partielles du gène, anomalies dans l'excision-épissage, etc.

Les β-thalassémies

Les β-thalassémies sont très fréquentes, elles sont dues :

– soit à l'absence complète ou presque complète de synthèse de la chaîne β (β⁰-thalassémie ou thalassémie majeure) ; les troubles apparaissent dans la première année de la vie et la maladie est rapidement mortelle ; l'électrophorèse montre l'absence de Hb A₁, la présence de Hb F, un taux élevé de Hb A₂.

– soit à la synthèse partielle de chaîne β (β⁺-thalassémie ou thalassémie mineure). Les troubles dans ce cas sont bénins ; on retrouve un taux élevé de Hb A₂ et la persistance de Hb F. Les taux sont variables d'une famille à l'autre, ce qui rend très hétérogène le tableau clinique, hématologique et biochimique.

Les α-thalassémies

Il peut s'agir soit du cas homozygote avec absence totale de synthèse de la chaîne α (α⁰-thalassémie), mortel au cours de l'évolution in utero ; soit du cas hétérozygote avec déficit partiel de la chaîne α (α⁺-thalassémie), assez bien toléré, car le gène normal assure une compensation. Dans ce dernier cas, on trouve un excès de chaînes β et γ par rapport à α. Cela se traduit par la présence, à côté des hémoglobines A₁, A₂ et F (synthétisées à faible taux), de formes anormales dues à l'association des chaînes normales β et γ en excès : Hb H (ou β₄) et Barts (ou γ₄).

Les anomalies qualitatives : hémoglobinoses

D'un point de vue médical, on distingue deux grands types d'hémoglobines anormales : certaines sont découvertes chez des sujets qui ne sont pas malades (par exemple au cours d'études systématiques de populations) ; d'autres provoquent des phénomènes pathologiques plus ou moins graves, par suite d'anomalies physico-chimiques ou fonctionnelles de l'hémoglobine. Seules ces dernières seront décrites ici.

Anomalies physico-chimiques

Anomalies de charge électrique

Elles sont loin d'être toujours nocives, et on n'insistera que sur la plus fréquente d'entre elles, l'hémoglobine S. Historiquement, sa découverte par L. Pauling et H. Itano a permis de relier pour la première fois une maladie à l'anomalie d'une molécule : c'est le premier et le meilleur exemple des « maladies moléculaires ».

Médicalement, son importance n'est pas moindre : à l'état homozygote, elle provoque une anémie hémolytique grave et des accidents viscéraux multiples. La forme particulière des hématies a fait donner à la maladie le nom d'anémie à érythrocytes falciformes (sickle cell anemia ; sickle = faucille) ou drépanocytose. Chez les sujets hétérozygotes, en général cliniquement normaux, on trouve à la fois des hémoglobines A et S reconnaissables par électrophorèse (fig. 3).

Hémoglobine : électrophorèse

Électrophorèse (à pH alcalin) de l'hémoglobine. L'hémoglobine A1 possède la charge la plus élevée et migre plus vite vers le pôle positif que les hémoglobines A2 et F. 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

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La lésion biochimique de cette hémoglobine consiste en un changement du sixième acide aminé de la chaîne β (fig. 4) : un acide glutamique est remplacé par une valine (nomenclature : α₂^A β₂^6glu→val). À l'état déshydrogéné, cette hémoglobine anormale devient, quand elle est seule présente dans le globule rouge, très peu soluble et forme un gel qui rend celui-ci peu déformable. Dans le sang veineux où la pression d'oxygène est faible, Hb S est insolub [...]

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Hémoglobine : structure quaternaire
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Hémoglobine : électrophorèse
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Hémoglobines et hémoglobinoses
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Transmission génétique des hémoglobines anormales
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