TEMPÊTE CYTOKINIQUE

Carte mentale

Élargissez votre recherche dans Universalis

Le terme « cytokine » regroupe un ensemble hétérogène de petites protéines qui sont des signaux de communication entre cellules et des effecteurs, au sein du système immunitaire. Dans le cas le plus général, celui d’une réponse immunitaire d’évolution normale, leur production est strictement contrôlée. Cependant, il n’en est pas toujours ainsi : une tempête cytokinique correspond à la production démesurée de cytokines entraînant une violente réponse inflammatoire incontrôlée et un syndrome appelé choc cytokinique. Des lésions cellulaires et organiques graves voire irréversibles peuvent entraîner la mort si aucun traitement approprié n’est mis en place. L’expression « tempête cytokinique » a été utilisée pour la première fois en 1993 dans la maladie du greffon contre l’hôte (lors d’une greffe d’organe, les cellules contenues dans le greffon peuvent réagir contre l’hôte). Puis cette appellation a été à nouveau employée en 2002, dans le cas d’une inflammation du pancréas (pancréatite) et, en 2003, dans celui d’une inflammation du cerveau à la suite d’une infection par le virus de la grippe. Depuis, elle a été largement utilisée dans le cadre de plusieurs infections virales, notamment lors d’une infection par le virus de la grippe H5N1, du cytomégalovirus, du virus d’Epstein-Barr, ainsi que lors de l’infection par le coronavirus SARS-CoV-2 (pour severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). Dans ce dernier cas, le choc cytokinique serait responsable de la majorité des décès. Enfin, les connaissances actuelles permettent de penser que le choc cytokinique a contribué à la plupart des décès chez les patients jeunes, lors de la pandémie de la grippe espagnole en 1918.

Bien que la tempête cytokinique puisse être parfois associée à une maladie (sclérose en plaques, pancréatite) ou à la prise de médicaments destinés à supprimer ou à activer le système immunitaire (lors de cancer ou après une greffe d’organe), elle fait surtout référence à la libération excessive de cytokines suite à une infection, virale le plus souvent.

Histoire naturelle d’une tempête cytokinique

En temps normal, lorsqu’un agent étranger entre dans le corps, le système immunitaire va éliminer l’intrus. Cette réponse immunitaire se déroule en trois phases. La première correspond à la mise en place d’une réponse inflammatoire à la suite de la reconnaissance de l’agent étranger par le système immunitaire inné. Suivent le recrutement de nombreuses cellules du système immunitaire et la présentation aux lymphocytes des antigènes des agents étrangers (allergènes, bactéries, virus…) par les cellules spécialisées (présentatrices d’antigènes). La deuxième étape consiste en l’activation et l’amplification de la réponse immunitaire adaptative des lymphocytes (anticorps et cellules cytotoxiques). Enfin, la troisième étape consiste en l’élimination de l’agent étranger par différents mécanismes, l’arrêt de la réponse inflammatoire et le retour à une situation normale.

Cette réponse immunitaire est extrêmement régulée, et les différents acteurs cellulaires communiquent, soit par contacts directs, soit indirectement via les médiateurs solubles que sont les cytokines. Cependant, bien que la réaction de défense démarre de manière normale, sans qu’on sache vraiment pourquoi, il arrive qu’elle ne soit pas stoppée par les mécanismes de régulation et qu’elle s'emballe, mettant en place une réponse inflammatoire aberrante. Au cours de cette poursuite de l’inflammation, que celle-ci soit locale – méningite, péritonite (cavité abdominale) et pancréatite – ou généralisée – septicémie –, une très grande quantité de cytokines inflammatoires est produite, ce qui caractérise la tempête cytokinique. Ces cytokines se déversent rapidement dans le sang, entraînant une chute du taux d’oxygénation du sang et donc des tissus, de la pression artérielle et des dommages irréversibles au niveau de la paroi des vaisseaux sanguins, ce qui a pour conséquence une augmentation de leur perméabilité. Le fluide va alors « fuir » au niveau des lésions. La dissémination de ces cytokines dans le corps occasionne de graves dommages au niveau du système circulatoire des organes vitaux, notamment des poumons (atteintes de l’interface sang-air que sont les alvéoles pulmonaires), du cœur et des reins.

Tempête cytokinique

dessin : Tempête cytokinique

dessin

À gauche est représentée la réponse immunitaire normale à une infection par un virus, ici le SARS-CoV-2 (en vert). Le virus est reconnu par les macrophages de l'alvéole pulmonaire. Il s'en suit la sécrétion de cytokines inflammatoires et le recrutement puis l'activation des cellules T... 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

Afficher

Tempête cytokinique et infection virale

La tempête de cytokines est un phénomène très complexe, encore insuffisamment connu, et qui implique une grande variété de molécules produites par une grande variété de cellules de nature différente. Du fait de son importance clinique, la tempête cytokinique provoquée par le virus SARS-CoV-2, responsable de la maladie Covid-19 (pour coronavirus disease 2019), a été particulièrement étudiée. Dans ce cas, le virus s’introduit dans les cellules en utilisant un récepteur spécifique que l’on appelle ACE2 (pour angiotensin-converting enzyme 2). Ce récepteur est présent au niveau d’un grand nombre de cellules différentes et joue un rôle important dans la régulation du fonctionnement du cœur et du rein à travers le contrôle de la volémie et de la pression artérielle. En utilisant ce récepteur, le virus pénètre dans un premier temps dans les cellules des muqueuses qui tapissent le nez, la bouche et les yeux. Il va ainsi se multiplier et infecter les cellules voisines. Dans un second temps, il se propage le long des voies respiratoires supérieures (fosses nasales, pharynx, et larynx) et inférieures (trachée, bronches, bronchioles et alvéoles). Il s’introduit dans les cellules épithéliales alvéolaires de type 1 et de type 2, conduisant à la production de cytokines inflammatoires et au recrutement local de macrophages alvéolaires. Cette réaction permet, en temps normal, d’activer la réponse immune adaptative et de neutraliser le virus.

Dans certains cas, pour des raisons qui nous sont encore mal connues, mais probablement liées à une dysfonction des interférons de type I, molécules impliquées dans la défense contre les virus, le virus n’est pas neutralisé et il continue de se propager et d’infecter d’autres cellules. Les parois des alvéoles pulmonaires sont « poreuses » et entourées de vaisseaux sanguins avec lesquels s’effectuent les échanges gazeux. Les cellules endothéliales qui tapissent la paroi de ces vaisseaux sanguins aident à réguler la pression sanguine, à prévenir l’inflammation et à inhiber la coagulation grâce à la production continue de messagers chimiques, notamment l’oxyde nitrique. La juxtaposition des vaisseaux sanguins avec les alvéoles pulmonaires facilite le passage du virus dans les cellules endothéliales. Ainsi infectées, ces cellules sont activées et produisent de manière incontrôlée et pathologique de nombreuses molécules, ce qui se traduit par :

– une production de cytokines et une augmentation de la réaction inflammatoire. Cet afflux massif de cytokines entraîne le recrutement de cellules immunitaires, telles que les neutrophiles et les cellules mononucléaires (monocytes et macrophages), qui vont soutenir l’inflammation en continuant de produire d’autres cytokines et des médiateurs toxiques ;

– une production de facteurs de la coagulation sanguine (thrombine, facteur de von Willebrand, facteur VIII) aboutissant à la conversion du fibrinogène sanguin en filaments de fibrine, et ainsi à l’adhérence des plaquettes sanguines au niveau des cellules endothéliales. Ces filaments emprisonnent les globules rouges et les plaquettes en agrégats, formant un maillage serré qui, sous l’action d’autres facteurs de coagulation, se transforme en caillot sanguin. Un mécanisme de décomposition du caillot dégrade ensuite la fibrine, entraînant la formation de D-dimère. En clinique, la détection de D-dimère représente donc un marqueur biologique associé à la sévérité de l’infection au SARS-CoV-2 ;

– une fixation du virus sur son récepteur ACE2, ce qui altère la capacité des cellules endothéliales à maintenir un équilibre entre vasoconstriction et vasodilatation, provoquant la contraction et la diminution du diamètre des vaisseaux et donc du débit sanguin (vasoconstriction) ;

– une perte d’activité du récepteur ACE2, la présence d’un environnement très inflammatoire et la contractilité des vaisseaux, ce qui entraîne une rupture des jonctions liant les cellules endothéliales entre elles. Petit à petit, la perméabilité des vaisseaux augmente, on parle alors de fuite vasculaire ;

– à ce stade, on observe une fuite de liquide du sang vers la cavité alvéolaire pulmonaire, provoquant hypotension, œdème pulmonaire et atteinte alvéolaire diffuse, caractérisée entre autres par la mort des cellules épithéliales tapissant l’alvéole. En conséquence, les échanges gazeux ne se font plus et l’oxygénation alvéolaire du sang est en défaut.

Le dysfonctionnement des cellules endothéliales pulmonaires résulte à la fois de l’effet direct du virus sur la cellule, mais aussi de la présence de cellules et de cytokines pro-inflammatoires dans l’environnement immédiat des vaisseaux. De plus, cet environnement inflammatoire entraîne la formation de nouveaux capillaires sanguins à partir de vaisseaux existants. Ce mécanisme, nommé angiogenèse, fait intervenir, entre autres, la production de facteurs de croissance tels que le VEGF (pour vascular endothelial growth factor). La plupart du temps, ce processus est initié par la prolifération des cellules endothéliales à partir des extrémités des vaisseaux préexistants, qui finissent par se connecter aux vaisseaux voisins.

Dans le cas du coronavirus SARS-CoV-2, des cellules endothéliales peuvent proliférer à l’intérieur des vaisseaux sanguins et former des « ponts » qui les traversent afin de donner naissance à deux, voire plusieurs nouveaux vaisseaux. Ce mécanisme représente une réponse compensatrice face aux dommages vasculaires, en particulier la thrombose. L’impact de ce phénomène sur la maladie Covid-19 n’est pas vraiment connu. Cependant, il est associé à la durée de l’hospitalisation et à une forte inflammation pulmonaire.

Effets systémiques de la tempête cytokinique

Le virus et la tempête cytokinique se disséminent dans l’ensemble du corps via la circulation sanguine, atteignant alors d’autres organes, tels que le cœur, où ils se montrent particulièrement toxiques : destruction des cellules du myocarde (tissu musculaire cardiaque) et donc diminution de sa capacité de contraction et de l’apport en sang, provoquant une chute brutale de la pression artérielle et une mauvaise oxygénation des tissus. Si l’inflammation n’atteint pas tout le muscle cardiaque et reste localisée à certaines zones, les symptômes seront limités et une prise en charge rapide du patient permettra sa guérison sans séquelles. Cependant, si l’inflammation est étendue à tout le cœur, elle pourra provoquer de graves troubles du rythme cardiaque et conduire à la mort de l’individu. En ce qui concerne le rein, la présence du virus et de cytokines inflammatoires est associée à la mort des cellules épithéliales du tubule rénal. La fonction du tubule étant de sécréter l’urine du glomérule à l’uretère et de réabsorber une fraction de l’eau filtrée par les reins, la mort de ces cellules pourra conduire à une insuffisance rénale et à une diminution du débit urinaire. Cependant, les dommages causés au rein peuvent par ailleurs être associés à une défaillance multiorganique.

Traitement de la tempête cytokinique

La tempête cytokinique engendre donc souvent des dommages importants à plusieurs organes, pouvant causer la mort du sujet. Élucider les mécanismes impliqués dans le déclenchement de cette tempête cytokinique et son mécanisme d’action au sein des différents tissus constitue une nécessité absolue pour éviter ces conséquences. En effet, une meilleure compréhension de cette cascade inflammatoire toxique permettra de développer de nouvelles molécules thérapeutiques ou d’utiliser des médicaments déjà prescrits dans d’autres pathologies dans le but de stopper la tempête cytokinique.

En 2020, dans le cadre de la lutte contre le SARS-CoV-2, les nombreux essais cliniques ont permis d’écarter certaines molécules, tels un antipaludéen (hydroxychloroquine), qui agit sur métabolisme des lysosomes, et un antivirus initialement utilisé contre le VIH. D’autres molécules sont en cours d’évaluation. Ils concernent des antiviraux de différents types, le plasma de convalescent (contient donc des anticorps contre le virus), ainsi que les anticoagulants et les hypotenseurs (ainsi les inhibiteurs de l’enzyme de conversion) utilisés pour protéger les vaisseaux sanguins des attaques dues à l’infection et à la tempête cytokinique. Contre cette dernière et ses conséquences, on utilisera des molécules anti-inflammatoires et immunosuppressives – anticytokines, inhibiteur de point de contrôle immunitaire et corticoïdes. Des essais cliniques concernant des anticorps monoclonaux qui bloquent le récepteur de l’interleukine-6 – une cytokine pro-inflammatoire –, utilisés notamment dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, sont en cours. Les résultats préliminaires semblent montrer que la prescription de l’un d’entre eux, le tocilizumab, améliorerait significativement le pronostic pour les patients présentant une pneumonie moyenne ou sévère. De la même manière, l’utilisation de stéroïdes, telle la dexamethasone, pourrait sauver la vie de malades gravement affectés par la maladie Covid-19. Les premiers résultats d’un essai clinique montrent une réduction de 8-26 p. 100 de la mortalité par rapport à des patients ayant reçu un traitement standard. Cependant ces résultats n’excluent pas des effets secondaires du traitement. Il reste donc difficile de conclure quant à l’efficacité de ces diverses molécules dans la lutte contre le coronavirus à l’origine de la crise sanitaire mondiale de 2020.

Par ailleurs, la découverte de biomarqueurs (caractéristiques biologiques mesurables) permettant de prédire l’évolution d’une situation pathologique modérée vers une situation inflammatoire aberrante devrait permettre de traiter plus précocement les patients et d’éviter ainsi des lésions irréversibles. En ce sens, le dosage de deux cytokines dans le sérum de patients, l’IL-6 et le TNF-α, permet de prédire l’évolution de la maladie, mais aide aussi à la prise en charge thérapeutique.

—  Emmanuelle SIDOT

Écrit par :

  • : docteure, post-doctorante, Kennedy Institute, Oxford University, Oxford (Royaume-uni)

Classification

Autres références

«  TEMPÊTE CYTOKINIQUE  » est également traité dans :

CANCER - Immunothérapie

  • Écrit par 
  • Emmanuel DONNADIEU
  •  • 5 113 mots
  •  • 5 médias

Dans le chapitre « Conclusions et perspectives »  : […] Les immunothérapies et notamment celles basées sur les lymphocytes T suscitent beaucoup d’enthousiasme. Ces thérapies immunomodulatrices ont en effet montré leur potentiel thérapeutique dans des cancers agressifs comme le mélanome. Cependant, ces traitements ne profitent pas à tous les patients et ils sont, par ailleurs, peu efficaces dans les cancers ovariens et pancréatiques, caractérisés notamm […] Lire la suite

CORONAVIRUS

  • Écrit par 
  • Gabriel GACHELIN
  •  • 2 126 mots
  •  • 1 média

emptynull […] Lire la suite

COVID-19

  • Écrit par 
  • Gabriel GACHELIN
  •  • 3 227 mots
  •  • 6 médias

Dans le chapitre « Traitements de la Covid-19 »  : […] Il n’existe pas de traitement spécifique pour la Covid-19. Les thérapeutiques – y compris le recours généralisé à une assistance respiratoire en cas de détresse respiratoire – restent essentiellement symptomatiques (action sur les manifestations de la maladie et non sur les causes de la pathologie). Toutefois, une meilleure compréhension de l’évolution de la maladie permet progressivement d’orien […] Lire la suite

RÉACTION INFLAMMATOIRE

  • Écrit par 
  • Jean-Marc CAVAILLON
  •  • 4 576 mots
  •  • 5 médias

Dans le chapitre « Médiateurs et effecteurs de la réaction inflammatoire  »  : […] Comment les cellules concernées agissent-elles sur les tissus endommagés et les microbes ? On distingue la production de médiateurs qui agissent à distance, et les effecteurs qui agissent localement sur les tissus lésés. Les cytokines sont des médiateurs protéiques solubles permettant le dialogue entre les cellules. Le tumor necrosis factor , ou TNF (identifié d’abord comme responsable de la né […] Lire la suite

VIRUS NEUROTROPES

  • Écrit par 
  • Yannick SIMONIN
  •  • 6 177 mots
  •  • 5 médias

Dans le chapitre « Mécanismes de la pathogenèse »  : […] L’induction de l’apoptose (mort cellulaire programmée) de cellules neuronales par certains virus est l'une des principales causes de neurodégénérescence. C’est le cas par exemple du poliovirus qui induit une destruction majeure des neurones moteurs de la corne ventrale de la moelle épinière. Mais le mécanisme majeur des maladies du système nerveux consiste en l’activation d’une réponse inflammato […] Lire la suite

Voir aussi

Pour citer l’article

Emmanuelle SIDOT, « TEMPÊTE CYTOKINIQUE », Encyclopædia Universalis [en ligne], consulté le 26 novembre 2020. URL : https://www.universalis.fr/encyclopedie/tempete-cytokinique/