ASSISTANCE MÉDICALE À LA PROCRÉATION (AMP) ou PROCRÉATION MÉDICALEMENT ASSISTÉE (PMA)

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Juste avant la fécondation

Juste avant la fécondation
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Les différents niveaux du contrôle du cycle menstruel

Les différents niveaux du contrôle du cycle menstruel
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Schéma de la fécondation in vitro

Schéma de la fécondation in vitro
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Prélèvement d’ovocytes par voie vaginale

Prélèvement d’ovocytes par voie vaginale
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Les causes de faible fertilité sont nombreuses. Les façons de les traiter le sont également. L’assistance médicale à la procréation (A.M.P.), expression préférable à celle plus courante de procréation médicalement assistée (P.M.A.), est relativement récente. La première naissance après fécondation in vitro chez l’homme date de 1978. L’A.M.P. regroupe l’ensemble des techniques qui nécessitent une assistance médicale et biologique pour combattre la stérilité. La stimulation de l’ovulation, l’insémination artificielle et la fécondation in vitro en sont les exemples les plus connus.

Juste avant la fécondation

Juste avant la fécondation

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Lors de la fécondation, un spermatozoïde adhère à la surface de l'ovocyte. Il va ensuite y pénétrer et perdre son flagelle. Son noyau, qui porte l'information génétique issue de l'homme, va fusionner avec le noyau de l'ovocyte. L'assistance médicale à la procréation cherche à ... 

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Chaque personne comme chaque couple étant unique, il n’y a pas de réponse standardisée à une demande d’aide, et un dialogue personnalisé doit s’instaurer entre le médecin et ses patients. En outre la fécondité est une affaire de couple : les explorations nécessaires à cette assistance doivent être menées parallèlement chez l’un comme chez l’autre des deux partenaires. Enfin, le contexte est ici essentiel et l’âge est un paramètre important dans la construction de l’aide à la procréation. La fécondabilité de la femme augmente de la puberté jusqu’à 25 ans, reste stable jusqu’à 35 ans environ, puis diminue progressivement, chute après 40 ans et s’éteint quelques années avant la ménopause. Chez l’homme, la spermatogenèse se poursuit jusqu’à un âge avancé avec une altération progressive de la qualité des spermatozoïdes, apparemment sans conséquences sur la fécondité.

Les indications de l’assistance médicale à la procréation

La demande d’aide est le plus souvent celle d’un couple qui éprouve de grandes difficultés à avoir un enfant. Cette stérilité, ou cette hypofertilité, peut être due à n’importe quel évènement affectant les gamètes et l’appareil reproductif, chez la femme et chez l’homme. Identifier le ou les dysfonctionnements est essentiel pour tenter de les pallier. Le diagnostic repose sur un ensemble de dosages hormonaux, sur la détermination de l’état physique (nombre et qualité) des gamètes, sur l’état de l’appareil reproducteur chez la femme et chez l’homme. Une stratégie ne pourra être proposée qu’une fois définie la cause probable de la stérilité.

Les stérilités féminines

Les ovocytes produits par les ovaires sont recueillis par les pavillons des trompes et migrent vers la lumière de l’utérus où ils peuvent être fécondés par les spermatozoïdes qui nagent vers eux. Cette double migration peut être contrariée par différents obstacles.

Stérilités tubaires

Dans les stérilités tubaires, l’ovulation se produit mais l’ovocyte ne peut migrer dans les trompes de l’utérus et les spermatozoïdes n’y ont pas accès. Les stérilités tubaires sont aujourd’hui encore l’indication privilégiée de l’A.M.P. Dans la grande majorité des cas, il s’agit de séquelles d’infections tubaires comme les salpingites provoquées par une maladie sexuellement transmissible (gonocoque et/ou chlamydiae). Nombreuses sont les patientes de ce groupe qui présentent des trompes bouchées associées à des adhérences intra-péritonéales recouvrant les ovaires. Ces stérilités tubaires sont définitives. Des lésions tuberculeuses sur les trompes laissent des séquelles qui empêchent toute chirurgie réparatrice. Les stérilités tubaires définitives peuvent également résulter de lésions d’endométriose, de grossesse extra-utérine ayant nécessité l’ablation des trompes, ou bien encore de trompes inutilisables en raison d’une malformation ou de leur absence congénitale. Certaines lésions tubaires sont opérables mais de nombreuses ne le sont pas, soit du fait de l’étendue et de l’importance des lésions, soit du fait de l’inaccessibilité des trompes à la chirurgie. Quelle qu’en soit la cause, une stérilité tubaire définitive ne peut bénéficier que de la fécondation in vitro (F.I.V.) qui contourne l’obstacle physique cause de la stérilité.

À côté des stérilités tubaires définitives, il faut distinguer les stérilités tubaires relatives où une trompe au moins reste ouverte, parfois les deux, mais où les altérations de la paroi tubaire sont telles que la liberté de passage des gamètes ou des embryons est compromise.

Endométriose

L’endométriose représente près de 10 p. 100 des indications de la F.I.V. C’est une pathologie d’origine mal connue, définie par la présence de cellules de l’endomètre (zone qui tapisse l’intérieur de la cavité utérine) en dehors de leur localisation habituelle. Elle peut entraîner une infertilité, soit de façon mécanique quand il existe des noyaux d’endométriose obstructifs sur les trompes ou sur les ovaires qui gênent l’ovulation, soit de façon moins évidente quand des noyaux d’endométriose de petite taille sont situés sur le péritoine.

Anomalies du col de l’utérus

La glaire cervicale produite au niveau du col de l’utérus est nécessaire à la migration des spermatozoïdes. En cas d’absence de glaire ou de glaire insuffisante par absence de col due à une intervention chirurgicale, ou une absence de glandes (due à une électrocoagulation malencontreuse) ou enfin une absence de glaire pour des raisons hormonales, lorsqu’un traitement hormonal simple n’a pas réussi à améliorer cette glaire, il est possible, afin de court-circuiter le passage cervical, d’avoir recours à l’insémination intra-utérine ou à la fécondation in vitro.

Stérilité immunologique

À côté de ces stérilités dues à un obstacle à la migration des gamètes existent des stérilités dues à la production d’anticorps anti-spermatozoïdes, chez la femme comme chez l’homme. Ces anticorps peuvent exister dans la glaire, le sperme ou le sang. Le taux d’anticorps est un reflet de la gravité de l’atteinte immunologique. Ces anticorps peuvent s’opposer au déplacement des spermatozoïdes ou bien contrecarrer l’interaction entre le spermatozoïde et la membrane de l’ovocyte.

Dysovulations

Ce très vaste chapitre comprend toutes les anomalies du cycle menstruel (en durée, fréquence et qualité se traduisant par une irrégularité des cycles, un plateau thermique court). La majorité des troubles de l’ovulation est liée à des anomalies hormonales. En l’absence de causes obstructives identifiées, les troubles de l’ovulation se traitent par des hormones qui pallient la déficience de sécrétion des hormones hypophysaires (gonadostimulines FSH et LH) inductrices de l’ovulation. Il faut mettre à part une affection particulière, le syndrome des ovaires polykystiques où les ovulations sont rares et les taux hormonaux élevés. Dans ces circonstances, les ovaires forment à chaque cycle de trop nombreux follicules et ces follicules sont peu matures. La stimulation médicale de l’ovulation entraîne un risque important d’hyperstimulation et de grossesses multiples. On peut alors proposer la maturation in vitro qui vise à prélever les follicules sans aucune stimulation préalable, à les amener à maturité, à les féconder et enfin à les transférer.

Inversement existent des « réponses insuffisantes » à la stimulation hormonale qui peuvent être le fait de femmes dépassant la quarantaine ou des femmes dont les ovaires sont moins fonctionnels. Tous ces cas donnent des réactions faibles au traitement de stimulation classique.

Les dysovulations qui ne peuvent être corrigées de cette manière peuvent mener à l’utilisation d’ovocytes étrangers à la femme concernée par la demande. Le don d’ovocytes nécessite le prélèvement d’ovocytes d’une femme fertile, de les féconder in vitro avec le sperme du conjoint de la femme stérile et de transférer les embryons chez la femme stérile où ils se développeront. Le don d’ovocyte est autorisé en France. L’anonymat et la gratuité du don de gamètes sont jusqu’à présent deux principes fondamentaux spécifiques à la France. Cependant, la difficulté de recruter des donneuses de gamètes en France aboutit à un « tourisme procréatif » important hors du territoire national.

Les stérilités masculines

La responsabilité de l’homme dans l’infertilité du couple et son exploration détaillée sont des données relativement récentes. Les indications masculines des A.M.P. sont cependant difficiles à cerner car il n’existe pas de valeur seuil du spermogramme permettant d’affirmer la stérilité définitive. Aucun test ne peut en effet prédire de façon absolue le pouvoir fécondant du sperme d’autant qu’un seul spermatozoïde suffit sur les millions éjaculés. Enfin, les caractéristiques du spermogramme, c’est-à-dire le nombre et la qualité des spermatozoïdes (anomalies de forme et mobilité), peuvent évoluer dans le temps.

Dans le cas des azoospermies, on note l’absence de spermatozoïdes à plusieurs examens répétés. Schématiquement, l’azoospermie peut être excrétoire ou sécrétoire. L’azoospermie est dite excrétoire lorsque les testicules produisent des spermatozoïdes, mais que ceux-ci ne sont pas acheminés jusqu’à l’urètre prostatique en raison d’un obstacle bilatéral congénital acquis (traumatisme, infection, vasectomie). La plupart des azoospermies sont actuellement incurables, certains cas peuvent être opérés (lorsque les spermatozoïdes existent dans l’épididyme, ils peuvent être prélevés chirurgicalement et inséminés in vitro). L’azoospermie est dite sécrétoire quand les testicules ne produisent pas ou très peu de spermatozoïdes, soit en raison d’un déficit hormonal de la commande hypophysaire, soit par défaillance du testicule lui-même. Dans certains cas, un traitement hormonal est capable de corriger ces troubles.

Les oligo-asthéno-tératospermies sont les anomalies les plus fréquemment rencontrées ; leur pronostic est très variable en fonction de l’intensité de l’atteinte et de sa cause. On définit l’oligospermie par un nombre de spermatozoïdes inférieur à 20 millions de spermatozoïdes par millilitre ; l’asthénospermie, quand moins de 15 p. 100 de ces spermatozoïdes sont mobiles ; la tératospermie, quand plus de 80 p. 100 des spermatozoïdes présentent des anomalies. Cependant, ces critères ne sont pas stricts et peuvent correspondre à des situations très différentes.

En cas d’azoospermie, d’oligo-asthénospermie sévère, ou d’anomalies de l’éjaculation, le don de sperme peut être proposé lors d’un projet parental.

Les stérilités inexpliquées

Elles représentent 20 à 25 p. 100 des indications des fécondations in vitro. L’infertilité idiopathique concerne un couple qui désire un enfant depuis plus de deux ans et pour lequel aucune cause féminine ou masculine n’a été retrouvée. On inscrit habituellement, dans ce cadre de la stérilité inexpliquée souvent un peu « fourre-tout », les causes d’origine psychologique, et ce d’autant qu’il est parfois difficile de déterminer si les difficultés psychiques précèdent l’installation de la période d’infertilité ou en sont une conséquence après une longue période d’attente. Quoi qu’il en soit, quand, après plusieurs années d’exploration et de traitements, une stérilité persiste en dehors de toute anomalie majeure, les couples demandent à essayer une thérapeutique plus sophistiquée. Deux écueils sont alors à éviter : passer à côté d’une solution thérapeutique et faire de l’acharnement thérapeutique. Dans certaines conditions, selon la durée de l’infertilité, l’âge de la femme, la motivation du couple, la F.I.V. peut représenter un argument diagnostique prouvant l’existence d’une fécondation. Le soutien psychologique et une prise en charge médicale mesurée et limitée dans le temps sont loin de s’exclure.

Les techniques dans l’assistance médicale à la procréation

L’ovulation survient au milieu du cycle menstruel normal, elle est précédée par une phase de maturation des ovocytes pendant la phase folliculaire et suivie par une phase de préparation de l’endomètre appelée phase lutéale. Ce cycle est très précisément contrôlé par des hormones d’origine hypophysaire, une glande de la base du cerveau : la GnRH (gonadotrophine releasing hormone) produit par l’hypothalamus, provoque le relargage de la FSH (follicle stimulating hormone, qui permet la maturation des follicules) et de la LH (luteinizing hormone). Les ovaires produisent des quantités croissantes d’œstrogène, qui déclinent lorsque le follicule approche de la maturation. Ce déclin induit la libération brutale de FSH et surtout de LH et provoque l’ovulation. La production par l’ovaire d’œstrogène reprend ensuite, accompagnée de celle de progestérone, ce qui permet le développement du corps jaune indispensable à la grossesse, ainsi que les modifications de l’endomètre. Le déclin de la production de ces deux hormones entraîne la dégénérescence du corps jaune et les règles. Pour pouvoir intervenir, le médecin doit donc posséder une description précise du cycle ovarien de sa patiente tant sur le plan hormonal que sur le plan de l’évolution des follicules. Ces examens caractéristiques de la réserve ovarienne consistent à mesurer au 3e jour du cycle le nombre de follicules ovariens visibles et les dosages hormonaux de la FSH, LH, œstradiol et AMH (hormone anti-mullérienne).

Les différents niveaux du contrôle du cycle menstruel

Les différents niveaux du contrôle du cycle menstruel

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À gauche, les structures anatomiques en cause. À droite, du haut vers le bas, évolution de la production des hormones sous contrôle hypothalamo-hypophisaire au cours du cycle menstruel. En dessous, évolution de la production des hormones ovariennes au cours du cycle. En dessous, maturation... 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

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Stimulation de l’ovulation

Les techniques d'A.M.P. demandent toutes une détection précise du moment où l’ovulation survient. De ce fait, elles imposent un monitorage de l’ovulation que le cycle soit naturel ou qu’il soit, comme c’est le plus fréquent, stimulé.

La stimulation ovarienne et son suivi

Dans les conditions physiologiques, un ovocyte mature est émis hors de l’ovaire à chaque cycle menstruel. La stimulation de l’ovulation a pour but de développer plusieurs ovocytes au cours d’un seul cycle, ce qui impose de déterminer précisément le moment où leur maturation sera suffisante, afin de déclencher l’ovulation, habituellement par l’hormone gonadochorionique (hCG). Il y a donc en fait deux phases dans le protocole de suivi de l’ovulation : une phase de stimulation et une phase de déclenchement de l’ovulation.

Les principaux moyens utilisés pour stimuler l’ovulation sont : soit stimuler l’hypophyse elle-même (citrate de clomiphène), qui ensuite stimulera les ovaires par l’intermédiaire de la FSH (hormone folliculo-stimulante) et de la LH ; soit stimuler directement les ovaires par l’administration exogène de FSH souvent mélangée à de la LH qui remplace et renforce la sécrétion hypophysaire. Historiquement, les premières gonadostimulines ont été d’extraction urinaire chez les femmes ménopausées ; parallèlement, plusieurs laboratoires pharmaceutiques ont mis au point des gonadostimulines (FSH, LH, hCG) par génie génétique (hormones recombinantes) qui sont disponibles sur le marché. Globalement les résultats sont comparables. Certaines patientes sont plus sensibles à tel ou tel produit ou à la combinaison de ces derniers.

Quel que soit le protocole utilisé, le monitorage de la maturation des ovocytes doit associer des échographies ovariennes pour déterminer le nombre et la taille des follicules à des dosages hormonaux ; le taux d’œstrogène permet d’apprécier la qualité de la maturation du follicule. On peut également s’aider du dosage de la progestérone et de la LH. Éventuellement on réalisera un score cervical, c’est-à-dire l’aspect du col utérin et l’importance de la sécrétion de la glaire.

Le but est de déterminer le bon moment pour déclencher l’ovulation, ni trop tôt sur des ovocytes immatures, ni trop tard quand le processus d’atrésie est commencé, mais quels que soient le traitement et la surveillance, il faut savoir que les ovocytes d’une même cohorte ne sont pas tous de qualité égale et qu’un certain nombre ne sont pas aptes à la fécondation. L’ovulation elle-même est déclenchée par une injection intramusculaire d’hCG (hormone gonadotrophine chorionique humaine), mimant ainsi la décharge physiologique de LH hypophysaire l. En fait, on cherche à éviter la survenue de l’ovulation spontanée afin de programmer l’heure de l’ovulation et d’éviter la survenue inopinée de l’ovulation, d’où l’utilisation des bloqueurs de l’ovulation que sont les antagonistes ou les agonistes du GnRH. L’hCG est administrée quand les follicules les plus gros atteignent 16 à 18 mm de diamètre avec un taux d’œstradiol en rapport (soit environ 250 picogrammes par millilitre par follicule). Le ou les ovocytes complètent leur maturation jusqu’au stade où ils seront émis du follicule, environ trente-huit heures après l’injection.

La stimulation de l’ovulation associée au déclenchement de l’ovulation et au soutien hormonal de la phase lutéale peut être utilisée seule. La super-ovulation obtenue a pour but d’augmenter la probabilité de survenue de grossesse en augmentant le nombre de follicules et donc d’ovocytes susceptibles d’être fécondés. C’est également un moyen pour synchroniser la rencontre des gamètes, puisque le moment de l’ovulation est connu. La stimulation de l’ovulation peut donc être utilisée seule ou être partie intégrante des autres A.M.P., les spermatozoïdes entrant en contact des ovocytes lors d’un rapport sexuel, d’une insémination artificielle ou d’une fécondation in vitro.

Les inséminations artificielles

L’insémination peut se faire avec le sperme du conjoint ou avec le sperme d’un donneur quand le conjoint présente une stérilité définitive.

Dans le cas des inséminations intra-utérines, il s’agit de déposer les spermatozoïdes préalablement préparés au laboratoire, non plus au fond de la cavité vaginale ou sur le col (comme cela était proposé au cours des inséminations) mais dans la cavité utérine elle-même, grâce à un petit cathéter souple qui passe le col utérin. Cette technique est particulièrement intéressante dans les problèmes de glaire hostile (qui bloque les spermatozoïdes) ou d’hypo-fécondité masculine.

L’insémination artificielle avec sperme de donneur (I.A.D.) s’adresse aux couples présentant une stérilité masculine, ou une hypofertilité masculine grave. Plus rarement, l’I.A.D. peut être indiquée parce que l’homme est porteur d’une maladie génétique transmissible. Les I.A.D. se pratiquent selon les règles déterminées par les C.E.C.O.S. (centres d’étude et de conservation des œufs et du sperme) répartis sur le territoire national, dont le premier en France a été créé par le professeur Georges David en 1973. Chaque C.E.C.O.S. conserve les paillettes de sperme des donneurs, qui sont anonymes. Un appariement du sperme utilisé pour la fécondation en fonction du groupe sanguin et des caractères morphologiques de l’homme stérile est effectué par les médecins du C.E.C.O.S. Afin de ne pas créer les risques de consanguinité, les C.E.C.O.S. ont décidé de ne plus utiliser les paillettes d’un donneur après dix grossesses obtenues avec celui-ci. La congélation du sperme permet la création de banque de stockage et donne le temps de s’assurer de l’absence d’infection latente (sida par exemple) chez le donneur, avant d’utiliser ses paillettes. Les règles éthiques fondamentales sur lesquelles s’appuient les C.E.C.O.S. sont l’anonymat et la gratuité du don.

En matière d’insémination artificielle et d'A.M.P., des succès surviennent dès les premières tentatives et il nous semble illusoire de poursuivre les inséminations après six cycles infructueux.

La fécondation in vitro (F.I.V.)

En 1978, Louise Brown, premier enfant issu d’une fécondation in vitro, a vu le jour en Angleterre. Ce succès a eu lieu après de longues années de préparation et d’études menées par Patrick Septoe et Bob Edward. En 1982, Amandine, le premier bébé éprouvette français, naissait à l’hôpital de Clamart, fruit de la collaboration de Jacques Testart et René Frydman. Aujourd’hui, cette technique a permis la naissance de centaines de milliers d’enfants dans le monde et s’est considérablement améliorée.

Schématiquement, la fécondation in vitro comprend quatre phases.

Schéma de la fécondation in vitro

Schéma de la fécondation in vitro

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Le cas représenté est celui d'une double obstruction tubaire. Les follicules ovariens sont aspirés, mis en culture, puis en présence de spermatozoïdes. Après fécondation, on laisse les ovules se développer et entamer quelques cycles de division, qui permettent d'apprécier leur... 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

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La première consiste à stimuler l’ovulation, afin d’obtenir un grand nombre d’ovocytes matures, la deuxième consiste à les recueillir chirurgicalement, la troisième à les féconder au laboratoire avec du sperme préparé dans les conditions définies, et la quatrième à transférer les embryons obtenus dans la cavité utérine.

La stimulation de l’ovulation au cours de la F.I.V.

Elle est une adaptation au cas par cas de la stimulation ovarienne décrite précédemment. Certaines femmes n’ont pas d’ovulation régulière, voire ont une absence d’ovulation. La stimulation ovarienne est donc utile et doit être adaptée à chaque cas. Cependant, même en cas de cycles réguliers, il est classique de stimuler l’ovulation afin de recueillir plusieurs ovocytes. Une grande variété d’inducteurs de l’ovulation est proposée. C’est un domaine évolutif en ce qui concerne tant les isoformes composant les produits que leurs modes d’administration. Ils sont associés selon plusieurs schémas (court, long, voie nasale, sous-cutanée ou intramusculaire) à des agonistes ou antagonistes du GnRH afin d’éviter une ovulation inopinée comme cela a été décrit dans le cadre de la stimulation classique de l’ovulation.

Le médecin dispose de deux moyens de surveillance de la croissance et de la maturation folliculaires, les dosages hormonaux et l’échographie (qu’il demandera trois ou quatre fois en moyenne) au cours de la stimulation afin d’ajuster les doses de gonadostimuline jusqu’à obtenir le résultat voulu (follicules de 16 à 18 mm sécrétant près de 250 picogrammes/ml d’œstradiol chacun). Comme précédemment, le déclenchement de l’ovulation est obtenu par l’administration d’une seule injection de hCG ou équivalent recombinant.

Les risques liés à la stimulation ovarienne

La question de l’innocuité des stimulations de l’ovulation a été posée. Il est probable que l’administration d’un nombre élevé d’hormones stimulant l’ovulation, et cela de façon répétitive, n’est pas sans conséquence sur l’organisme, particulièrement chez les femmes obèses. En deçà de 12 stimulations ovariennes, il n’a pas été rapporté d’augmentation de cancer des organes génitaux.

Une réaction trop importante des ovaires soumis à une charge hormonale inadaptée peut entraîner des épanchements liquidiens intra-abdominaux, une augmentation de volume des ovaires, des douleurs associées à des troubles digestifs nécessitant une hospitalisation. La prévention de ce syndrome repose sur l’adaptation du traitement aux réactions ovariennes analysées par échographies et dosages hormonaux. Chez une femme reconnue comme à risque d’hyperstimulation (élévation spontanée du nombre de follicules), des protocoles spécifiques doivent être proposés (antagoniste pour bloquer et déclenchement par agoniste du GnRH plutôt que de l’hCG).

Le recueil de gamètes

Pour obtenir les gamètes mâles, le jour de la ponction, on demande au conjoint d’effectuer le recueil de sperme par masturbation. Pour la femme, la ponction de follicule s’effectue juste avant l’ovulation, sous contrôle échographique et par voie vaginale.

La patiente est installée en position gynécologique dans une salle spécialisée. Une relaxation, une analgésie, une anesthésie locale ou générale peuvent être proposées selon les désirs de la patiente et les possibilités du centre. Après désinfection du vagin, on introduit la sonde vaginale comme on place un spéculum puis, une fois les follicules repérés à l’échographie, on aspire le contenu de chaque follicule grâce à une aiguille guidée par la sonde. Il n’y a donc pas de cicatrice visible, toute l’intervention est réalisée par les voies naturelles. Le prélèvement porte sur chacun des ovaires. Il dure entre cinq et quinze minutes selon le nombre de follicules à aspirer. La patiente quitte la salle de prélèvement immédiatement après et se repose quelques heures. L’hospitalisation est réduite à la demi-journée (entrée le matin, sortie l’après-midi). Il est cependant conseillé d’être accompagnée au moment de la sortie et de ne pas conduire un véhicule.

Prélèvement d’ovocytes par voie vaginale

Prélèvement d’ovocytes par voie vaginale

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Les ovocytes peuvent être prélevés par voie vaginale. L'aiguille de prélèvement est guidée par une sonde échographique. Le prélèvement est réalisé par aspiration (seringue ou système d'aspiration). 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

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La fécondation au laboratoire

Le contenu du prélèvement est acheminé au laboratoire (un transport est parfois nécessaire entre la salle d’intervention et le laboratoire). Le biologiste va rechercher les ovocytes dans les prélèvements de liquide folliculaire que le gynécologue lui a remis. Les récipients contenant le liquide des follicules sont placés dans une hotte à 37 0C. Le contenu du récipient est examiné grâce à une loupe binoculaire (un ovocyte mesure environ 120 microcentimètres), et les ovocytes repérés sont alors transférés dans une éprouvette contenant un milieu de culture adapté. Les ovocytes sont au moment de leur recueil à des stades évolutifs différents puisqu’ils n’ont pas commencé leur croissance de façon simultanée ; ils vont pouvoir parachever leur maturation au laboratoire en deux heures environ.

Sous la loupe binoculaire, l’ovocyte apparaît entouré de nombreuses cellules folliculaires qui ont été aspirées en même temps. Ces cellules gênent l’examen de l’ovocyte, mais l’aspect du produit total prélevé donne déjà une première approche de la maturation ovocytaire.

Au cours de sa maturation, l’ovocyte a lors de sa méiose divisé le nombre de ses chromosomes par deux, 23 se logent à la périphérie de l’ovule et seront expulsés dans une sorte de microcellule appelée premier globule polaire, l’autre partie de 23 chromosomes constitue le noyau de l’ovocyte prêt à la fécondation. La présence d’un premier globule polaire reflète une condition nécessaire bien que non suffisante de l’ovocyte pour qu’il puisse être fécondé. Tous les ovocytes ne sont pas aptes à être fécondés : un certain nombre d’entre eux sont immatures, d’autres en dégénérescence ou encore sont vides ou lésés. Le nombre d’ovocytes recueillis ne reflète pas leur qualité. Celle-ci est variable dans une même cohorte et d’une femme à l’autre, d’où les résultats inégaux, qui peuvent faire penser à une sorte de loterie.

Le sperme, quant à lui, ne peut être utilisé tel quel et doit, au cours de la préparation au laboratoire, subir différentes modifications (la capacitation) auxquelles il est soumis normalement au cours de son ascension dans l’appareil génital féminin. Le but est de recueillir un nombre suffisant de spermatozoïdes normaux et mobiles, ayant acquis leur aptitude à féconder.

La fécondation in vitro doit s’effectuer dans des conditions d’environnement aussi proches que possible de la physiologie : une température à 37 0C, l’obscurité, l’asepsie, un pH légèrement alcalin. En moyenne, seulement la moitié des ovocytes recueillis et inséminés in vitro deviennent des embryons. Ce chiffre n’est qu’une moyenne. Il existe de grandes variations individuelles et interindividuelles.

Le lendemain de la mise en contact des gamètes, les œufs peuvent être réexaminés à la loupe binoculaire. La mise en évidence à l’intérieur d’un œuf de deux noyaux (2 pronucléi) signe la fécondation. Lorsqu’il y a plus de deux noyaux, en raison de la pénétration de plusieurs spermatozoïdes, l’œuf n’est pas viable (il est triploïde). Tous les œufs ne sont pas fécondés et tous les œufs fécondés ne se divisent pas automatiquement. Il faut en effet que les deux noyaux, masculin et féminin, fusionnent pour réunir (23 + 23) les 46 chromosomes, et cette nouvelle cellule va se segmenter en plusieurs cellules ou blastomères. L’œuf va rester encore vingt-quatre heures dans le milieu de culture avant d’être à nouveau examiné au microscope, soit quarante-huit heures après la ponction. On repère ainsi les embryons pouvant avoir de 4 à 8 blastomères. Des blastomères réguliers, de même taille avec un cytoplasme clair, sont en principe de bonne qualité et doivent permettre un développement embryonnaire correct. Mais il s’agit là de critères indirects de la potentialité de développement des embryons. Il est important de souligner que les anomalies chromosomiques de l’embryon ne sont pas décelables à ce stade d’observation oculaire.

Le transfert

Le couple averti de l’existence d’embryons en bonne voie de développement est alors convoqué par l’équipe médicale pour le transfert de ceux-ci. Le transfert s’effectue dans une pièce adjacente au laboratoire. Il ne nécessite aucune anesthésie, mais une parfaite décontraction est souhaitable ; en effet, le stress peut provoquer des contractions utérines et entraîner le rejet de l’embryon. Le ou les embryons sont au préalable contrôlés de nouveau au microscope puis placés dans un cathéter, un tube en plastique flexible relié à une seringue. La patiente est installée en position gynécologique. Après pose d’un spéculum et toilette vaginale, la perméabilité du canal cervical est vérifiée, puis le cathéter contenant le ou les embryons est introduit dans l’utérus à travers le col utérin (la profondeur de l’utérus est préalablement connue). L’ensemble de cette manœuvre est tout à fait indolore et ne dure que quelques instants (sauf en cas d’anomalies du col). Un repos d’une demi-heure après le transfert est suffisant. Si une expulsion des embryons doit se faire, elle se fera en effet dans les premières minutes. La patiente peut rentrer chez elle après ce temps de repos. Le transfert s’effectue habituellement au 2e ou 3e jour qui suit la fécondation mais peut être réalisé jusqu’au 6e jour.

L’embryon peut en effet être maintenu en culture pendant quelques jours de plus, si le milieu de culture est parfaitement défini pour permettre son évolution vers le stade dit de blastocyste, qui survient juste avant l’implantation dans la paroi utérine. Cette culture longue est délicate, mais permet tout à la fois de sélectionner les meilleurs embryons pour le transfert utérin et de se rapprocher du processus physiologique.

Enfin, si la fécondation in vitro classique se contente de mettre en présence les gamètes mâles et les gamètes femelles, lorsque le nombre de spermatozoïdes est insuffisant ou que la mobilité ou la structure spermatique sont altérées, l’injection intra-cytoplasmique (ISCI) d’un spermatozoïde dans l’ovocyte est réalisée à l’aide de micromanipulateur sous contrôle visuel. L’injection magnifiée de spermatozoïde (IMSI) relève du même principe mais s’effectue après une observation avec un microscope spécial grossissant 1 000 fois. Le choix du spermatozoïde à injecter est alors particulièrement précis.

Techniques particulières associées à l’A.M.P.

Les techniques mises au point dans le cadre de l’A.M.P. permettent également de répondre à certaines demandes. Ainsi, le diagnostic génétique préimplantatoire permet, à partir du prélèvement d’une ou de 2 cellules embryonnaires d’un embryon obtenu par fécondation in vitro, de déterminer si l’embryon est atteint d’une maladie génétique. Strictement encadré en France, il est indiqué uniquement quand les parents sont susceptibles de transmettre une maladie génétique identifiée ou un déséquilibre chromosomique à leur enfant. Le dossier médical doit être étudié par le centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal.

Un embryon humain au stade morula

Un embryon humain au stade morula

photographie

Après la fécondation, l'œuf se divise. Cette figure représente un stade dit morula, où toutes les cellules sont encore identiques et capables chacune de donner un enfant. Pour voir les cellules, l'embryon a été débarrassé de la coque protectrice qui l'entoure. C'est à ce stade que l'on... 

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Également, la congélation embryonnaire permet de conserver des embryons. Les embryons dits « surnuméraires », c’est-à-dire au-delà du seuil (habituellement, 1 ou 2 embryons sont transférés immédiatement), peuvent être congelés et conservés dans l’azote liquide. Cette technique de congélation s’appuie sur des méthodes mises au point chez l’animal (souris en particulier) et largement développées dans l’élevage ovin et bovin. Tous les embryons ne résistent pas à la décongélation. L’aspect de l’embryon, son stade d’évolution, ses caractéristiques, la technique de congélation sont des paramètres difficiles à maîtriser. Environ 30 p. 100 des embryons sont inutilisables après la décongélation. Mais si la grossesse va à terme, ces manipulations n’ont aucune conséquence sur la qualité de l’œuf : les enfants nés après un stade de congélation embryonnaire sont comparables aux autres quant à leur santé.

À chaque transfert, le couple doit être présent et renouveler son acceptation du transfert. Le couple doit, chaque année, demander la poursuite de la congélation embryonnaire. Si le couple n’a plus de projet parental, il peut demander la destruction des embryons (simple ou dans le cadre d’un protocole de recherche) ou le don de ceux-ci à un couple stérile.

La vitrification est une variante récente de la congélation. C’est une technique de refroidissement ultrarapide qui transforme les liquides en état vitreux ou solide sans formation de cristaux de glace, ce qui évite les éventuels effets toxiques pour la survie qu’entraîne parfois la congélation lente. Les taux de survie embryonnaire semblent supérieurs à ceux obtenus par la congélation lente.

La congélation des ovocytes permet une plus grande souplesse technique et une meilleure acceptabilité éthique. En effet, il est préférable de conserver les ovocytes plutôt que des embryons et les ovocytes surnuméraires non utilisés sont d’une gestion moins conflictuelle sur le plan éthique que celle des embryons. Le don d’ovocytes pourrait se faire selon le même principe que le don de sperme avec des banques de conservation, un bénévolat et un anonymat parfaitement préservés. La congélation des ovocytes est cependant plus délicate que celle du sperme et des embryons, mais la vitrification de l’ovocyte semble être une promesse d’avenir.

Enfin, c’est la possibilité pour une femme devant subir un traitement susceptible d’altérer le fonctionnement de ses ovaires qui est le prix à payer pour guérir (chimiothérapie, radiothérapie), de se préserver une possibilité de concevoir ultérieurement. Il devient donc très important d’assurer une possible préservation de la fertilité par prélèvement de tissu ovarien et/ou congélation ovocytaire. Une fois la guérison obtenue, la greffe de fragment ovarien ou la fécondation des ovocytes décongelés alimenteront un espoir de grossesse.

De plus en plus de demandes quant à une autoconservation ovocytaire se font jour. Les patientes informées des risques d’infertilité liés à l’âge et reculant de plus en plus l’âge d’être mère, pour des raisons personnelles et sociétales, demandent à ce que la conservation de leurs ovocytes puisse être réalisée à leur requête. Sage prévention ou convenance personnelle ? Cette possibilité ouvre le débat de l’évolution de l'A.M.P. du médical au sociétal. De plus en plus d’indications de recours à la F.I.V. quittent en effet le terrain strictement médical pour s’inscrire dans celui du sociétal. Une femme de quarante-sept ans qui souhaite bénéficier d’un don d’ovocyte : est-ce médical ou sociétal ? Une femme qui souhaite conserver ses ovocytes par congélation bien qu’elle n’ait aucune pathologie, une femme seule ou en couple homosexuel qui souhaite bénéficier d’un don de sperme, l’insémination post mortem sont, rapidement dit, quelques exemples qui sous-tendent la nécessité de poursuivre la réflexion éthique sur les indications de l'A.M.P.

Les résultats des A.M.P.

Des progrès considérables en matière d’A.M.P. ont été accomplis en un court laps de temps (simulation de l’ovulation, ponction sous échographie, méthode ambulatoire, congélation des ovocytes). Le taux de succès reste cependant en deçà des espérances. Après de fortes oppositions, la loi de 2011 a exigé que l’Agence de biomédecine publie chaque année les résultats de la centaine de centres français d’A.M.P. Les premiers résultats publiés et accessibles sur Internet ne l’ont été qu’en 2013. Plusieurs critères sont à prendre en compte. Ils reflètent la difficulté d’exprimer ces résultats, lesquels varient selon l’âge, les indications du couple, selon qu’on les considère en termes de grossesse ou d’accouchement, par ponction ou par transfert, en tenant compte des grossesses multiples ou pas, etc. Quoi qu’il en soit, à âge féminin égal, il existe de grandes variations entre les centres français, ce qui incite les autorités sanitaires à vérifier que les moyens sont bien en adéquation avec les objectifs.

On doit aussi s’interroger sur l’état de l’enfant né par F.I.V. Dans les cas de grossesse unique, les naissances prématurées, les enfants de petit poids à la naissance et la morbidité périnatale semblent légèrement supérieurs à ceux de la population générale. Mais il ne s’agit pas de populations comparables. Ainsi, les enfants qui naissent de femmes jusque-là infertiles et qui conçoivent spontanément ou après une longue attente ont les mêmes caractéristiques. Par ailleurs, les indicateurs de bonne santé de l’enfant à la naissance sont affectés par les grossesses multiples qui restent encore trop fréquentes dans la pratique des fécondations in vitro.

Le détail des procédures qui a été décrit laisse entrevoir que le succès de l’A.M.P. demande une constance et des efforts dans le temps qui ne sont pas réservés à l’équipe médicale. Aussi bien, certaines équipes proposent un entretien avec un psychologue, soit systématiquement avant toute tentative d’A.M.P. ou à la demande. Il existe en effet des cas où les causes psychologiques jouent un rôle prédominant dans la stérilité et leur compréhension par le médecin comme par sa patiente peut aider à la guérison, ou en tout cas à mieux aborder cette période de tension où tous les efforts seront tournés vers la venue de cet enfant. Certaines patientes se sentent coupables d’avoir fait auparavant une interruption de grossesse, même si tous les arguments de la décision étaient alors réunis, c’est un fardeau lourd à porter seule. Parfois, c’est la naissance d’un premier enfant qui a été vécue dans des conditions extrêmement difficiles physiquement (forceps, infection, déchirure…) ou moralement (solitude, dépression post-partum). La relation avec la mère est parfois complexe. Certaines jeunes filles, enfant unique, sentent peser sur elles un véritable interdit maternel provenant de leur propre mère qui ne souhaite pas, de manière consciente ou inconsciente, que leur fille ait un enfant. S’il est important de s’interroger sur les raisons éventuelles qui font que l’enfant ne paraît pas, il est souvent difficile de le faire seule, ou même au sein du couple. C’est pourquoi la prise en charge psychologique peut être un atout supplémentaire, même dans les circonstances où la cause de la stérilité est parfaitement connue.

De toutes les façons, assez rapidement, au fil des mois d’insuccès, il va falloir faire face à cette épreuve, et savoir l’aborder avec un calme intérieur. Parfois, dans le couple, les partenaires ne sont pas au même diapason ; le désir d’enfant n’est pas ressenti de la même façon. Parfois, cette préoccupation finit par altérer le sentiment amoureux et le déroulement d’une sexualité épanouie. Parfois, cette tension qui précède la venue redoutée des règles entraîne chez la femme des perturbations du sommeil, des troubles relationnels avec son entourage ou avec ses proches. Pour toutes ces raisons, le soutien psychologique peut être utile. Il faut y faire appel avec simplicité ; il ne s’agit pas d’entamer une psychothérapie de dix ans, mais à un moment particulier de l’existence de voir clair en soi-même afin d’affronter ces moments de fragilité avec le maximum d’atouts. Inversement, un entretien psychologique ne saurait être imposé si la patiente, le couple n’en ressentent pas le besoin intérieur.

Éthique et assistance médicale à la procréation

Sous cette appellation techniciste et froide se cachent deux sentiments fondamentaux de l’homme : l’espérance et l’inquiétude.

Pour les médecins chercheurs qui se sont engagés dans l’aventure des assistances médicales à la procréation, il s’agissait de traiter une situation pathologique, la stérilité du couple, et de soulager une souffrance. Face à l’ordre naturel défaillant, une solution audacieuse, la fécondation in vitro, a été envisagée il y a maintenant plus de trente ans, afin de franchir certains obstacles mécaniques empêchant la fécondation des gamètes. La réalisation de ce projet a nécessité la connaissance des mécanismes intimes des phénomènes en cause. Cependant, cette force qui pousse les chercheurs et les médecins à mieux comprendre les amène parfois sur des terrains inconnus ou plutôt hors de leur sphère de compétence, d’où a surgi l’inquiétude.

En développant l’insémination artificielle, le don de sperme, le don d’ovocytes, la congélation d’embryons, le diagnostic préimplantatoire, les médecins ont sans doute transgressé un ordre des choses qui paraissait naturel et qu’on ne devait qu’accepter. Ils ne voulaient que parler à certaines stérilités, ils en arrivent à interpeller la morale et le droit, voire certaines représentations de l’homme. Ils avaient sous-estimé ces évidences lorsqu’ils ont transformé les conditions de la reproduction, introduit une tierce personne dans le couple, ou figé la vie par le froid qui la place hors du temps. Ils allaient rendre ordinaires des situations naguère inimaginables, et bouleverser le contenu même de l’idée d’une filiation dite naturelle opposée à ces pratiques médicales. On conçoit bien les oppositions culturelles et religieuses que l'assistance médicale à la procréation peut susciter. C’est ce qui rend si importantes les positions du Comité national d’éthique.

En France, le Comité national d’éthique a traité, et continue de traiter certains aspects de ces A.M.P. et proposé plusieurs recommandations. Les lois de bioéthique de 1994, 2004 et 2011 ont fixé le cadre de l’exercice. De nombreux débats sont prévus afin d’être en phase avec les évolutions sociétales.

Le médecin doit se situer lui-même devant cette aventure ouverte et ses conséquences. Pour reprendre les paroles du Pr Jean Bernard : « Entre les Ponce Pilate de la science et les chercheurs désespérés, se dessine le troisième point, celui de la responsabilité, c’est-à-dire de la maîtrise de la reproduction humaine tant au niveau individuel que collectif. » L’éthique peut aujourd’hui donner un cadre serein à la réflexion sur le devenir de l’homme. C’est une démarche périlleuse, audacieuse, mais qui affronte les réalités de notre temps. Pour reprendre la proposition du Mouvement universel de la responsabilité scientifique que présidait le Pr Jean Dausset, il ne peut être question d’arrêter, voire ralentir cet élan vers la connaissance qui constitue l’honneur de l’homme. En conséquence, il ne saurait être question de limiter la recherche et l’avancée scientifique car toute connaissance est une libération de nombreuses servitudes, et c’est pour cela que le progrès existe bel et bien. Par contre, c’est sur l’utilisation des connaissances qu’il faut porter notre réflexion et notre attention, afin de toujours les restituer dans le respect du droit de l’être humain. Ainsi, la science s’appuie sur l’éthique afin de soutenir le temple de la raison. L’équilibre n’est pas encore parfaitement trouvé car c’est un domaine évolutif. L’important est que l’on veuille bien garder une sage témérité. C’est l’humanisme scientifique qui est à l’ordre du jour.

—  René FRYDMAN

Bibliographie

L. Barneoud, La Procréation assistée ? Comprendre vite et mieux, Belin, Paris, 2013

R. Frydman, M. Flis-Trèves & N. Frydman, Un enfant enfin, Hachette santé, Paris, 2011

J. Lansac & F. Guerif, L’Assistance médicale à la procréation en pratique, Masson, Paris, 2005.

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Voir aussi

Pour citer l’article

René FRYDMAN, « ASSISTANCE MÉDICALE À LA PROCRÉATION (AMP) ou PROCRÉATION MÉDICALEMENT ASSISTÉE (PMA) », Encyclopædia Universalis [en ligne], consulté le 09 octobre 2018. URL : http://www.universalis.fr/encyclopedie/assistance-medicale-a-la-procreation-procreation-medicalement-assistee/