SURRÉNALES

Biosynthèse

Le cortisol (trihydroxy-11 β,17 α,21 prégnène-4 dione-3,20) est le chef de file des hormones glucocorticostéroïdes, groupe auquel appartient également la corticostérone. La biosynthèse du cortisol a lieu principalement dans la zone fasciculée soit à partir de la progestérone par une voie métabolique principale, soit à partir de la prégnénolone par une voie accessoire. La voie principale implique trois hydroxylations successives de la progestérone par des hydroxylases NADPH dépendantes, pour lesquelles la présence d'oxygène moléculaire est indispensable : la première en C-17 conduit à la 17 α-hydroxyprogestérone ; la deuxième en C-21 est responsable de la synthèse de la 17,21-dihydroxyprogestérone ou 11-désoxycortisol (composé S de Reichstein) ; la troisième en C-11, spécifiquement surrénale, engendre le cortisol. La 11 β-hydroxylase, inhibée in vitro et in vivo par la métopirone, est indispensable pour permettre au cortisol d'exercer son effet rétrorégulateur sur le système hypothalamo-hypophysaire.

La voie accessoire fournit la 17 α,21-dihydroxyprégnénolone, qui, sous l'action de la 3 β-hydroxystéroïde oxydoréductase et de la Δ(5 → 4) isomérase, donne le 11-désoxycortisol, puis le cortisol.

Régulation de la sécrétion du cortisol

La sécrétion du cortisol, de l'ordre de 20 mg par jour, est sous le contrôle de l'axe hypothalamo-hypophysaire, notamment de l' ACTH (adrenocorticotrophic hormone, ou corticotrophine) dont la glande cible est la corticosurrénale. L'hypophysectomie entraîne, en effet, l'atrophie du cortex surrénalien, mais non de la médullaire. En outre, l'injection d'ACTH dans une veine périphérique stimule la sécrétion du cortisol, d'aldostérone et accessoirement d'androgènes surrénaliens.

La sécrétion de l'ACTH est réglée par les glucocorticoïdes grâce à deux mécanismes fondamentaux.

Le premier mécanisme (rétrocontrôle ou feedback) met en jeu le taux de cortisol libre plasmatique. Une baisse de ce taux stimule la sécrétion de l'ACTH ; par contre, un excès de cortisol bloque la sécrétion de l'ACTH, et en conséquence celle des corticostéroïdes.

Le second mécanisme, plus rapide, intervient essentiellement en cas d'agression ( stress) et implique l'intervention d'afférences nerveuses provenant du cortex cérébral. Le stress – qu'il soit de nature physique (froid, chaleur...), psychologique (peur, fatigue...), pathologique ou chirurgicale – est à l'origine d'une hyperactivité de la corticosurrénale. Le système régulateur implique l'intervention d'un peptide d'origine hypothalamique, le CRF (corticotropin releasing factor), qui gagne l'hypophyse antérieure par l'intermédiaire du système porte hypophysaire et déclenche le passage de l'ACTH dans le sang. Le cortisol sécrété en excès inhibe simultanément la libération des stimulines au niveau de l'hypophyse antérieure et celle du CRF au niveau de l'hypothalamus.

Transfert du cortisol

Le transport du cortisol vers les récepteurs se fait dans le plasma par liaison soit avec la sérum-albumine, soit avec une α₁-glycoprotéine de poids moléculaire 52 000, appelée CBG (corticosteroid binding globulin, ou transcortine), mais seule la fraction libre est active au point de vue biologique. La CBG est présente dans le plasma à une concentration de 30 mg/l environ, ce qui correspond à trois fois plus de sites qu'il n'en faut pour lier 100 ng/ml de cortisol (taux normal). Toute élévation du niveau du cortisol plasmatique, par exemple dans la maladie de Cushing, sature la transcortine et, par suite, accroît la proportion du cortisol lié à la sérum-albumine et celle du stéroïde libre. La transcortine transporte le cortisol actif, non conjugué, et le protège de l'inactivation hépatique. Les œstrogènes, pendant les derniers mois de la grossesse, ainsi que les contraceptifs augmentent la biosynthèse de la CBG.

Action et mécanisme d'action du cortisol

Le mécanisme d'action du cortisol au niveau des cibles est la résultante d'effets anaboliques au niveau du foie, cataboliques au niveau des tissus périphériques (tissus lymphoïdes, musculaires, etc.).

– Action sur le métabolisme glucido-protéique au niveau du foie. L'injection de cortisol détermine une hyperglycémie qui résulte, d'une part, de l'inhibition de la fixation du glucose par les tissus périphériques et, d'autre part, d'une stimulation de la néoglucogenèse et de la glycogénogenèse hépatiques. En effet, le cortisol et, à un plus faible degré, la corticostérone exercent une action importante sur le métabolisme des glucides, d'où leur nom de glucocorticoïdes. Ils induisent la synthèse de nombreuses enzymes hépatiques impliquées dans le métabolisme des acides aminés (tryptophane oxydase, tyrosine aminotransférase, thrèonine-sérine désaminase, alanine-glutamate transférase), et surtout dans la néoglucogenèse et la glycogénogenèse (pyruvate carboxylase, phosphoénolpyruvate carboxykinase, fructose diphosphatase, glucose 6-phosphatase, glycogène synthétase). La néoglucogenèse s'effectue à partir des acides aminés glucoformateurs dont le taux augmente dans le sang après administration de cortisol. Ils proviennent du catabolisme des protéines des tissus musculaire, osseux, lymphoïde, conjonctif. En revanche, l'activité de la glycogène phosphorylase est réduite. On peut dire que le cortisol se comporte comme un antagoniste de l' insuline.

Il est possible que le cortisol, après pénétration dans le noyau sous forme d'un complexe hormone-récepteur, agisse au niveau de l'ADN de la cellule hépatique en déréprimant des gènes spécifiques pour la synthèse des enzymes clés de la néoglucogenèse. Le cortisol induirait, de ce fait, les enzymes de la glucoformation, alors que l'insuline agirait en inducteur de celles de la glycolyse et en suppresseur de celles de la néoglucogenèse. Ce modèle a été particulièrement critiqué, car la régulation de la biosynthèse des enzymes hépatiques n'explique pas à elle seule tous les effets du cortisol.

– Action sur le métabolisme hydrominéral et le métabolisme des lipides. Le cortisol et la corticostérone agissent sur le métabolisme hydrominéral différemment de l'aldostérone. Ils accroissent la filtration glomérulaire, le flux plasmatique rénal et l'excrétion tubulaire maximale. L'action du cortisol est antagoniste de celle de l'hormone antidiurétique (ADH).

L'excès permanent de cortisol entraîne l'hyperlipémie et une obésité avec augmentation élective du tissu adipeux au niveau de la face, du cou, du tronc et de la racine des membres.

Dans la plupart des cas, le cortisol n'agirait pas directement, mais il favoriserait l'action d'autres hormones, telles les catécholamines et le glucagon.

– Action sur les tissus périphériques. À la périphérie, on assiste à une accélération du catabolisme et à des effets antianaboliques. L'entrée du glucose dans le thymus, dans la peau, dans le tissu adipeux et dans les muscles est ralentie (les récepteurs hépatiques et thymiques sont bien caractérisés) ; en outre, sa phosphorylation en glucose 6-phosphate et son oxydation diminuent. On observe également une baisse du transport des acides aminés dans les cellules, une inhibition de leur incorporation dans les protéines et un accroissement du catabolisme protéique. Ces effets se traduisent par une libération accrue d'acides aminés dans le sang, ce qui favorise la néoglucogenèse hépatique et l'hyperglycémie par défaut d'utilisation du glucose.

Le cortisol (hydrocortisone) et les stéroïdes de synthèse, tels que le 9 α-fluorocortisol, le Δ 1-cortisol, le 2-méthyl 9 α-fluorocortisol, le 16 α-méthyl 9 α-fluoro Δ 1-cortisol, possèdent des propriétés anti-inflammatoires utilisées en thérapeutique. En effet, ces substances inhibent la diapédèse, c'est-à-dire le passage de leucocytes du sang vers le foyer inflammatoire, et la prolifération des fibroblastes (cf. inflammation). Ces propriétés pourraient s'expliquer par une action protectrice sur les membranes des lysosomes.

Les effets sur les réactions immunitaires (allergie, rejet de greffe) s'expliqueraient par l'action des corticostéroïdes sur les cellules immunocompétentes de certains tissus périphériques. Enfin, la sécrétion de la corticotrophine est inhibée.

Le mécanisme cellulaire d'action du cortisol n'est pas complètement élucidé. Dans les cellules cibles, l'hormone se fixe à des protéines cytoplasmiques (récepteurs), et le complexe stéroïde-récepteur apparaît dans le noyau. L'inhibition du transport du glucose dans les cellules entraînerait secondairement les autres effets par défaut de synthèse d'ATP. Cette inhibition semble succéder à la formation du complexe hormone-récepteur et dépendre de la synthèse d'une protéine succédant à celle de l'ARN.

Catabolisme du cortisol

L 'inactivation du cortisol est surtout réalisée dans le foie. Les réductions intervenant dans la molécule du cortisol se font successivement et sont essentielles : la saturation de la double liaison conduit aux dihydrodérivés, celle de la fonction cétonique en C-3 aux tétrahydrodérivés, celle de la fonction cétonique en C-20 aux hexahydrodérivés. Ces réactions sont catalysées par des réductases NADPH dépendantes, qui inactivent aussi bien le cortisol que la cortisone en équilibre dans le sang périphérique. Elles peuvent n'atteindre dès le départ que la fonction cétonique en C-20 et former des dihydrodérivés conservant les groupements fonctionnels èn-4 one-3. Une petite fraction des métabolites hexahydrodérivés est ensuite clivée par une desmolase et donne naissance à des 17-cétostéroïdes. Enfin, les hydroxylations en C-6 β, physiologiquement rares, deviennent plus fréquentes pendant la grossesse ou au cours de certaines thérapeutiques. Cette inactivation est complétée dans le foie par la conjugaison des catabolites à l'acide glucuronique (95 p. 100) et à l'acide sulfurique (5 p. 100).

On évalue habituellement l'excrétion urinaire du cortisol libre et de ses métabolites libres et surtout conjugués en dosant les 17-hydroxycorticostéroïdes dans les urines émises en vingt-quatre heures. Quantitativement, les tétrahydrodérivés représentent environ 25 p. 100 du cortisol sécrété, les hexahydrodérivés 30 à 40 p. 100, les 17-cétostéroïdes environ 3 p. 100.

Mesure du taux de production du cortisol

Le taux de production est déterminé par injection d'une hormone radioactive, suivie du recueil des urines quarante-huit heures après. On sait, en effet, d'une part, que le cortisol est le précurseur exclusif des produits du catabolisme, tels que le glucuronide de tétrahydrocortisol, que l'on peut isoler des urines chez le sujet normal ; et, d'autre part, que ce métabolite ne dérive d'aucune autre hormone stéroïde. Le cortisol radioactif injecté se dilue donc avec le cortisol sécrété, et son métabolite radioactif est éliminé après quarante-huit heures. Le taux de production (TP) est donné par le rapport entre la radioactivité injectée et l'activité spécifique du métabolite multipliée par le nombre de jours.

Cependant, la sécrétion du cortisol n'est pas continue et évolue par « bouffées » selon un rythme circadien ; elle atteint son maximum à huit heures du matin chez un sujet ayant un rythme de vie normal, et se réduit notablement à la fin de la journée, d'où une imprécision dans la mesure du taux de production. Cette discontinuité entraîne éventuellement une inégalité significative entre les activités spécifiques de deux métabolites exclusifs, tétrahydrocortisone et tétrahydrocortisol, par exemple, alors que la théorie montre qu'elles devraient être égales dans le cas le plus simple.

Il est à noter que, d'après certains auteurs, le terme de « taux de sécrétion » s'applique uniquement à la mesure non des métabolites mais des composés directement sécrétés par la surrénale, c'est-à-dire ceux qui sont isolés dans le sang veineux surrénalien. On parle aussi de taux de production quand la synthèse d'un composé a lieu au niveau d'autres organes, tels que le foie.

Biosynthèse

La biosynthèse se fait dans la zone glomérulée à partir de la progestérone, et débute par une hydroxylation en C-21 conduisant à la désoxycorticostérone (DOC), dont l'acétate ou DOCA est utilisé en thérapeutique. La DOC est hydroxylée en 11 β et donne la corticostérone ou composé B. Cette dernière est hydroxylée en C-18 et la 18-hydroxycorticostérone est oxydée en C-18, ce qui conduit à l'aldostérone en équilibre avec la forme cyclique (11 → 18) semi-acétalique.

Sécrétion

La sécrétion est de 200 μg par vingt-quatre heures. Elle fait intervenir non pas l'antéhypophyse, mais le couple rénine- angiotensine. La rénine, enzyme protéolytique sécrétée par les cellules de la macula densa, est libérée sous l'influence de stimuli atteignant les capillaires juxtaglomérulaires : diminution de la volémie (volume sanguin), fuite du sodium, rétention du potassium. Cette enzyme libère dans le plasma, à partir d'une α₂-globuline (angiotensinogène), un décapeptide, l'angiotensine I, qui par perte de deux acides aminés fournit l'angiotensine II active (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe). Celle-ci commande la libération surrénale d'aldostérone, dont l'effet se manifeste au niveau du tube distal par une rétention du sodium, donc de l'eau, pour s'opposer aux troubles de la volémie.

Action de l'aldostérone sur le métabolisme hydrominéral

L 'aldostérone, administrée à forte dose, provoque chez les sujets normaux une rétention de sodium, une légère hypernatrémie, une prise de poids, une augmentation du volume du sang et une fuite urinaire du potassium. Cependant, au bout de quelques jours, la diurèse sodée et hydrique s'équilibre avec les apports, alors que la fuite du potassium se poursuit. L'action de l'aldostérone s'exerce au niveau du tube distal, où elle commande la réabsorption par transport actif de Na⁺ et de H⁺.

Contrairement au cortisol, l'aldostérone, aux doses physiologiques, n'exerce pas d'effet sur la rétention d'eau. Elle ne se comporte pas comme un antagoniste de l'hormone antidiurétique pour la réabsorption tubulaire de l'eau. L'aldostérone en excès entraîne une augmentation du sodium et de l'eau extracellulaire. L'expansion du volume plasmatique qui en résulte élève la pression artérielle et le débit sanguin.

En outre, l'hypernatrémie altère l'excitabilité des neurones cérébraux ; l' hypokaliémie est toxique pour le muscle cardiaque.

Mécanisme d'action de l'aldostérone sur le transport du sodium

L'étude du mécanisme d'action de l'aldostérone sur le transport du sodium, réalisée soit in vivo au niveau des reins de rat, soit in vitro en utilisant la vessie de batracien, a montré que le complexe aldostérone-récepteur pénètre dans le noyau cellulaire. En outre, la stimulation du transport de Na⁺ n'est pas concomitante de l'injection d'aldostérone ; elle se produit avec un délai de quarante à cent vingt minutes. Ce délai suggère que le transport actif de Na⁺ nécessite la synthèse d'un ou de plusieurs intermédiaires. En outre, dans les noyaux des cellules cibles, l'aldostérone accélère la synthèse d'ARN.

La réabsorption du sodium sous l'action de l'aldostérone est un processus actif. Le fonctionnement de la «   pompe » à sodium, localisée dans la membrane des cellules épithéliales, nécessite une adénosine phosphatase (ATPase) et un fournisseur d'énergie, l' ATP. Deux mécanismes de transport actifs sont possibles :

– Effet sur la synthèse d'ATP et activation de la pompe à sodium : l'action de l'aldostérone sur le transport de sodium requiert, d'une part, de l'acide oxaloacétique et de l'acétylcoenzyme A (précurseurs du cycle de Krebs), et, d'autre part, de l'oxygène moléculaire. L'interprétation est que le cycle de Krebs libère des molécules de NADH. Ces coenzymes, transférées sur la chaîne respiratoire dans les mitochondries, régénèrent à leur tour par phosphorylation oxydative trois molécules d'ATP (cf. métabolisme, fig. 2), qui seront utilisées par la pompe à sodium. L'activation de la pompe serait due soit à la synthèse de molécules d'ATPase, soit à l'activation de celles-ci par une protéine induite par l'aldostérone.

– Augmentation de la perméabilité cellulaire : une « perméase », dont la synthèse serait stimulée par l'aldostérone, faciliterait le passage du sodium au pôle muqueux de la cellule.

Transport

Le transport de l'aldostérone vers les cibles est réalisé par une protéine vectrice et par la sérum-albumine.

Catabolisme

L' aldostérone est catabolisée dans le foie, grâce à des réductases qui atteignent d'abord la double liaison, puis la fonction cétonique en C-3, formant ainsi la tétrahydroaldostérone, catabolite majeur. Une faible fraction d'aldostérone libre et conjuguée est éliminée dans les urines : 18-glucuroconjugué de l'aldostérone (10 μg/j) et 3-glucuroconjugué de la tétrahydroaldostérone (20 à 40 μg/j). Les dosages de ces métabolites sont habituellement suffisants pour juger de la fonction minérale des surrénales.

Exploration statique

L'exploration statique comprend le dosage, dans le sang et les urines, des stéroïdes hormonaux et de leurs métabolites : dans le sang, dosage du cortisol (de 5,8 à 18,2 μg/100 ml à huit heures du matin) ; dans les urines de vingt-quatre heures, dosage des 17-hydroxycorticostéroïdes (de 4 à 6 mg), dosage des 17-cétostéroïdes (de 9 à 17 mg chez l'homme, de 5 à 14 mg chez la femme) et des conjugués de l'aldostérone. Un dosage du prégnandiol ou du prégnanetriol peut être utile en cas de virilisme, ou au contraire un dosage des œstrogènes en cas de syndrome féminisant.

La mesure du taux de production des hormones constitue le moyen le plus direct et le plus incontestable de juger de la qualité de la sécrétion surrénalienne. Après injection intraveineuse d'hormones radioactives, on détermine la radioactivité spécifique d'un de leurs métabolites dans les urines (cf. supra, Mesure du taux de production du cortisol).

On dose également les hormones protéiques qui agissent sur l'activité surrénalienne par un dosage de l'activité rénine plasmatique (les résultats sont exprimés en nanogrammes d'angiotensine formée par litre de plasma et par minute d'incubation, soit 8 ng/1/mn chez un sujet recevant un régime normalement sodé) et par un dosage de l' ACTH hypophysaire par radio-immunologie.

Exploration dynamique

Les épreuves fonctionnelles d'exploration dynamique sont essentielles soit pour confirmer un diagnostic, soit pour déceler une anomalie biologique.

a) Épreuve de stimulation par l'ACTH. La perfusion ou l'injection intramusculaire de corticotrophine élève normalement de 100 à 200 p. 100 le taux des 17-cétostéroïdes et de 400 p. 100 celui des 17-hydrocorticostéroïdes, tandis que double le taux du cortisol plasmatique. Ces épreuves testent la réactivité de la surrénale et sa capacité de réserve hormonale. Elles servent donc à révéler ou à confirmer les hypofonctionnements ou les hyperfonctionnements surrénaliens.

b) Exploration de l'axe hypophyso-hypothalamique. Certaines épreuves de stimulation ont été mises au point pour explorer l'axe hypophyso-surrénalien :

– Test à la métopirone : La métopirone bloque la 11-hydroxylation, empêchant la production de cortisol par la surrénale. La suppression de la synthèse du cortisol engendre normalement une augmentation de la sécrétion d'ACTH. L'ACTH sécrétée en excès stimule la surrénale et fait par suite libérer à celle-ci des quantités accrues de 11-désoxycortisol (précurseur direct du cortisol) que l'on dose dans le plasma. Ce test permet donc d'apprécier la sécrétion de l'ACTH endogène dans la mesure où la surrénale est saine. Il permet de mettre en évidence l'origine hypophysaire d'une insuffisance surrénale. Plus fréquemment, on dose dans les urines le tétrahydro 11-désoxycortisol, catabolite du 11-désoxycortisol.

– Test au CRF : Ce test consiste en la perfusion veineuse de CRF. Le résultat est jugé vingt-quatre heures après le test par l'augmentation du taux des 17-hydroxy-corticostéroïdes dans les urines.

– Test à la lysine-vasopressine : Il s'agit d'une vasopressine synthétique possédant des propriétés analogues à celles du CRF. Son action sur l'hypophyse libère de l'ACTH. On dose le taux de cortisol dans le sang. Le couplage de ce test avec celui à la métopirone permet de distinguer une insuffisance hypophysaire.

c) Épreuves de freinage. L'administration de corticostéroïdes de synthèse freine par rétrocontrôle la sécrétion de l'ACTH hypophysaire et, de ce fait, la stimulation physiologique de la surrénale, dont l'activité sécrétoire est abaissée. La réponse de la surrénale est jugée sur les urines. L'administration de 3 mg de dexaméthasone pendant cinq jours provoque une chute du taux des corticostéroïdes aux alentours de 1 mg et un abaissement des 17-cétostéroïdes au-dessous de 3 mg chez la femme et de 6 mg chez l'homme.