TRISOMIE 21 ou SYNDROME DE DOWN ou MONGOLISME

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Révolution génomique dans la trisomie 21 : le dépistage prénatal non invasif

Le problème majeur est que, selon la HAS en 2014, parmi 18 600 amniocentèses réalisées après une appréciation des risques de trisomie supérieure à 1 pour 250, la trisomie 21 n’avait été retrouvée que dans 760 cas, soit environ 4 p. 100 des amniocentèses. Ainsi, 95 p. 100 des amniocentèses pourraient être évitées si on disposait d’un test non invasif capable de fournir des conclusions à valeur réellement diagnostique.

Arbre de décision pour le diagnostic de la trisomie 21

Dessin : Arbre de décision pour le diagnostic de la trisomie 21

Dans une situation à risque de trisomie fœtale (âge de la mère, antécédents, etc.), la femme enceinte et le médecin sont confrontés à la nécessité de réaliser un diagnostic prénatal de l'anomalie chromosomique. L'arbre de décision présenté dans ce schéma subordonne le choix de la... 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

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C’est précisément ce que permet le dosage de l’ADN de chromosome 21 circulant dans le sang maternel. Cette approche quantitative, dite de dépistage prénatal non invasif (DPNI), permet de réduire considérablement le nombre d’amniocentèses dans la population auparavant définie comme à risque élevé par les autres examens non invasifs (marqueurs sériques et échographie). Cette technique, dont les balbutiements remontent à 1997, repose pour l’essentiel sur des techniques de séquençage à haut débit des fragments d’ADN qui circulent dans le sang maternel, techniques dont le coût s’est effondré. D’autres méthodes reposent sur l’usage de puces à ADN. Ces différentes méthodes ont été comparées et donnent des résultats équivalents. L’ADN libre dans le sang provient des cellules maternelles et des cellules trophoblastiques fœtales qui se lysent spontanément et libèrent leur ADN. On prélève donc du sang maternel, seule intervention physique dans ce test. L’ADN double brin total circulant dans le sang maternel est isolé, fragmenté et les fragments sont séquencés au hasard (shotgun), ce qui produit un très grand nombre de courtes séquences d’ADN. L’analyse quantitative bio-informatique de ces séquences permet de trier ces dernières et de les affecter à tel ou tel chromosome, et ainsi de mesurer avec précision un éventuel excès de séquences d’ADN issues des chromosomes 21. La mesure d’une surreprésentation d’ADN du chromosome 21 décelée par ces techniques a été corrélée au diagnostic de trisomie 21 posé par caryotypage : la fiabilité du test ADN est supérieure à 99 p. 100, le taux de faux négatifs étant inférieur à 1 p. 100. Ce test possède d’autres avantages : il peut être réalisé à partir de la dixième semaine d’aménorrhée dès que la quantité d’ADN fœtal atteint au moins 4 p. 100 de l’ADN total circulant dans le sang maternel. De plus, ce test est rapide, avec un résultat obtenu en quelques jours. Enfin, il peut être étendu au diagnostic d’autres trisomies comme celles du chromosome 13 (syndrome de Patau) et 18 (syndrome d’Edwards) et aux anomalies du nombre de chromosomes sexuels X et Y (syndromes de Klinefelter, de Turner, triplo X) avec des résultats presque aussi fiables que pour la trisomie 21. Enfin, il est inoffensif pour la mère comme pour le fœtus, étant réalisé à partir d’une simple prise de sang maternel.

En l’état actuel de la technique et de la législation, ces tests ADN ne peuvent pas être substitués à l’amniocentèse. Ils visent seulement à diminuer le nombre des interventions invasives en ne les pratiquant que dans des situations de forte suspicion d’anomalie chromosomique. De fait, dans les pays où ce test est très utilisé (Belgique et Royaume-Uni par exemple), les données publiées montrent que l’on peut éviter jusqu’à 95 p. 100 des amniocentèses. Le test ADN permet, en outre, d’examiner un plus grand nombre de grossesses à risque. Il reste encore à faire avant de simplifier – si la législation évolue – la procédure de diagnostic de la trisomie 21, en ne se basant que sur le dosage d’ADN circulant dans le sang maternel. En effet, une étude statistique menée par la Cochrane Database en 2017, utilisant les données publiées dans une soixantaine d’articles parus entre 2007 et 2016, montre que les résultats des tests ADN doivent encore être validés par des études complémentaires, car nombre d’entre eux et de protocoles ne sont pas exactement cohérents. Cela ne met nullement en cause les promesses de la méthode, mais contraint à maintenir la nécessité d’avoir recours in fine à l’amniocentèse, du moins dans la population qui présente une surreprésentation d’ADN de chromosome 21. Raisonnant de la même manière, la HAS reconnaît les mérites de la DPNI et recommande depuis mai 2017, que ce test non invasif soit toujours proposé aux mères si le risque de trisomie 21 est compris entre 1 p. 1 000 et 1 pour 51, tandis que l’amniocentèse est proposée d’emblée pour les seules grossesses où le risque est supérieur à 1 pour 51. Au regard du nombre d’amniocentèses évitées, le bilan pour les femmes enceintes reste très positif.

Quoi qu’il en soit de l’évolution de la législation, ce test ADN n’est généralisable que si des plateformes techniques fortement robotisées et dévolues à ce type de diagnostic sont établies. La première en France a été inaugurée le 2 mai 2017 à l’hôpital Cochin à Paris. Notons qu’en décembre 2017 ce test coûtait environ 400 euros et n’était pas remboursé par la sécurité sociale. Il pouvait cependant l’être par certaines mutuelles ou encore en centre hospitalier universitaire, dans le cadre du référentiel des actes innovants hors nomenclature.

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John Langdon-Down (1828-1896)

John Langdon-Down (1828-1896)
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Groupe historique de patients atteints du syndrome de Down

Groupe historique de patients atteints du syndrome de Down
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Frère et sœur  trisomiques 21

Frère et sœur trisomiques 21
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Clarté nucale chez un fœtus humain

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  • : chercheur en histoire des sciences, université Paris-VII-Denis-Diderot, ancien chef de service à l'Institut Pasteur

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Pour citer l’article

Gabriel GACHELIN, « TRISOMIE 21 ou SYNDROME DE DOWN ou MONGOLISME », Encyclopædia Universalis [en ligne], consulté le 25 novembre 2021. URL : https://www.universalis.fr/encyclopedie/trisomie-21-ou-syndrome-de-down-ou-mongolisme/