ENCÉPHALOPATHIES SPONGIFORMES

La susceptibilité génétique aux ESST humaines

Le déterminant majeur de la susceptibilité génétique aux ESST est le gène de la PrP (gène PRNP). Toutes les formes familiales d'ESST sont associées avec une anomalie du gène PRNP ; en revanche, les patients présentant des formes sporadiques ont le plus souvent une séquence codante normale du gène de la PrP. Les résultats de ces études moléculaires ont permis d'identifier des mutations, des insertions, des délétions et un polymorphisme particulier au codon 129 (J.-L. Laplanche et al., 1995).

Les formes familiales de la maladie de Creutzfeldt-Jakob sont associées à des mutations aux codons 178, 183, 200 et 210. Les patients des familles de syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker présentent des mutations aux codons 102, 105, 117, 145, 198 et 217 et l'insomnie fatale familiale est associée à une mutation du codon 178. Pour certains auteurs, la position des mutations conditionnerait l'évolutivité et la symptomatologie clinique. Les insertions et les délétions intéressent la zone des octzapeptides répétées de la portion N-terminale de la PrP : si les insertions semblent toutes associées à l'apparition d'une ESST, les délétions peuvent se rencontrer en l'absence de toute pathologie neurodégénérative.

Au sujet du polymorphisme du gène de la PrP au codon 129, la population générale est à 50 p. 100 homozygote (Met/Val). En revanche, 90 p. 100 des sujets présentant une maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique ou iatrogène et tous les patients présentant le nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob sont homozygotes. La nature de l'acide aminé codé par le codon 129 conditionnerait la symptomatologie liée à la mutation 178 : si l'allèle muté en 178 est porteur d'une méthionine en 129, la clinique est celle d'une insomnie fatale familiale, alors que la présence d'une valine est associée à une maladie de Creutzfeldt-Jakob familiale dont l'expression phénotypique est une démence. L'acide aminé en position 129 semble donc déterminant pour la susceptibilité aux ATNC dans les maladies sporadiques ou iatrogènes. Certains auteurs soulignent la position clé occupée par l'acide aminé codé par le codon 129 dans la structure de la PrP : en effet, d'après la structure 3D de la PrP, l'acide aminé 129 se trouverait (selon R. Riek et al., 1996) dans une petite zone en feuillet β plissé. Deux hypothèses peuvent être proposées : il s'agirait d'une structure à potentiel d'agrégabilité plus élevé ; des structures dimériques de la protéine pourraient ainsi être plus stables à la surface des cellules ce qui faciliterait alors l'interaction avec les agents transmissibles non conventionnels.