ENCÉPHALOPATHIES SPONGIFORMES

Propriétés des ATNC

Les modèles animaux, chez les rongeurs, ont permis l'étude des propriétés biologiques et de la nature des ATNC. Ainsi, la taille des ATNC a pu être estimée à 15 à 40 nm. Leur spectre d'inactivation physico-chimique est très particulier : leur résistance à la chaleur est exceptionnelle (par exemple, vingt-quatre heures d'exposition à une température de 100 ⁰C n'inactivent pas totalement une dose de 10⁷ DL50 de l'agent de la tremblante expérimentale). L'Organisation mondiale de la santé a recommandé en 1991 l'autoclavage à 136  ⁰C pendant 18 minutes pour obtenir une inactivation compatible avec la sécurité microbiologique des actes thérapeutiques. Les rayonnements ont peu d'effet sur les ATNC : la dose inactivatrice 37 p. 100 est de plus de 100 kGy (les doses d'irradiation gamma ou bêta de 25 kGy couramment utilisées en stérilisation sont sans effet sur les ATNC ;). Ce sont d'ailleurs les données de la radiobiologie qui ont permis à R. Latarjet, dès les années 1970, de suspecter le rôle central des protéines dans les ATNC

La sensibilité aux agents chimiques est elle aussi très atypique : les traitements d'une heure à température ambiante par l'hypochlorite de sodium à 2 p. 100 de degré chlorométrique ou la soude 1 N sont les seuls permettant une réduction de titre infectieux compatibles avec un risque acceptable en santé publique.

La très grande majorité des essais de purification des fractions infectieuses a fait conclure à l'absence d'acides nucléiques spécifiques. En revanche, l'étude de la fraction protéique montre l'accumulation de la PrP^res proportionnellement au titre infectieux et les essais de dissociation « PrP/facteur de transmissibilité » sont le plus souvent infructueux. La PrP^res dérive d'une glycoprotéine de l'hôte de 33-35 kDa, la PrP^c. Cette protéine possède, chez l'individu infecté, des propriétés physico-chimiques particulières qui la rendent résistante partiellement à la proteinase K (au moins pour sa portion 121-231). L'absence de modification de la séquence primaire en acides aminés chez la protéine pathogène suggère que les différences entre PrP^res et PrP^c sont d'ordre post-transcriptionnel, autrement dit dues à un remaniement de la protéine native dans le cytoplasme cellulaire.

En présence de détergents, la PrP^res est capable de polymériser sous forme de fibrilles spécifiques, les scrapie associated fibrils ou S.A.F. ou prion rods. In vivo, l'accumulation de la PrP^res chez l'individu infecté s'effectue sans hyperexpression du gène.

La PrP est codée par un gène présent en une seule copie dans le génome, situé sur le bras court du chromosome 20 chez l'homme. Ce gène est composé de deux exons séparés par un intron de 10 kilobases : toute la séquence codante est dans le second exon (ce qui indique l'absence d'épissage alternatif dans la mécanique d'expression conduisant à la synthèse de la protéine).

La PrP^c est une protéine relativement conservée dans les différentes espèces de mammifères chez qui elle a été recherchée. Chez l'homme, elle compte 253 acides aminés, comprend 2 sites putatifs de glycosylation – la protéine peut donc se présenter sous 3 formes selon son niveau de glycosylation – et sa portion C-terminale comporte le site d'accrochage d'un glycosylphosphatidyl inositol (GPI) permettant l'ancrage de la protéine à la face externe de la membrane plasmique. Sa demi-vie est de quelques heures dans les cellules de neuroblastome murin en lignée. In vivo, des résultats récents indiquent que la PrP serait colocalisée avec des protéines synaptiques (J.-G. Fournier et al., 1995).

Le rôle de la PrP chez l'individu sain est actuellement inconnu : sa fonction n'est pas essentielle à la survie puisque[...]