MORTS CELLULAIRES

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La mort cellulaire autophagique : mort cellulaire de type 2

L'autophagie (dont la préposition auto- signifie soi-même et -phagie correspond au verbe manger) est également connue sous l'expression « auto-cannibalisme cellulaire ». Ce processus cellulaire, finement régulé, permet à une cellule de survivre lorsqu'elle est privée de nutriments ou soumise à différents stress.

Les mécanismes de l'autophagie

Elle se caractérise par la séquestration d'une partie du cytoplasme et des organites cellulaires dans des vacuoles à double membrane ou multi-membranes appelées autophagosomes ou vacuoles autophagiques. La fusion entre ces autophagosomes et les lysosomes va aboutir à la formation de vésicules particulières appelées phagolysosomes au niveau desquels des hydrolases lysosomales (telles les cathepsines) peuvent initier l'élimination d'organelles superflues, mutées ou endommagées, ainsi que celle de protéines agrégées ou anormales. Dans ce contexte cellulaire, l'élimination de mitochondries ou de réticulums endoplasmiques altérés va définir les processus de mitophagie et de réticulophagie, deux processus cellulaires fréquemment associés à l'autophagie (fig. 2). L'autophagie peut également représenter une stratégie d'adaptation de la cellule à une pénurie énergétique imposée soit par une diminution des nutriments dans le milieu extérieur, soit par une diminution de la concentration intracellulaire en métabolites. Dans ces conditions, l'augmentation du catabolisme des constituants cellulaires permet aux cellules stressées de rendre « disponible » de l'ATP et des substrats métaboliques afin de subvenir à leurs besoins énergétiques. À la fin des années 2000, il a été établi que l'autophagie – initialement décrite comme une stratégie d'adaptation des cellules à un stress cellulaire afin d'éviter la mort – pouvait également représenter une forme alternative de mort cellulaire appelée mort cellulaire autophagique (ou mort cellulaire de type 2). Des observations morphologiques réalisées grâce à la microscopie électronique ont permis de déceler une accumulation massive de vacuoles autophagiques à l’endroit du cytoplasme des cellules qui vont être éliminées. Contrairement à l'apoptose, la mort cellulaire dite autophagique ne révèle pas de phénomènes de condensation chromatinienne et ne déclenche pas l'internalisation des cellules mourantes par les cellules phagocytaires. Il est cependant remarquable que la définition morphologique de la mort cellulaire dite autophagique ne permette pas de savoir si ce processus létal est la conséquence d'un processus autophagique (ce qui implique que l'inhibition de l'autophagie devrait inhiber la mort cellulaire) ou bien s'il survient parallèlement à l'induction de l'autophagie (signifiant que l'autophagie modifierait uniquement la morphologie du processus et non le devenir des cellules). Les études qui ont été menées sur une inhibition pharmacologique ou génétique des facteurs impliqués dans la formation de vacuoles autophagiques ont révélé une relation complexe entre l'autophagie et la mort cellulaire.

Un cannibalisme cellulaire très ancien

Très bien caractérisée au cours du développement des vertébrés, l'autophagie semble provenir d'un processus phylogénique très ancien. L'étude des signaux qui régulent l'autophagie et des gènes qui l'exécutent a permis de montrer l'existence d'une séquence de modifications morphologiques précisément régulées au cours de l'autophagie. La cible de la rapamycine, la kinase TOR (target of rapamycin), régule l'autophagie en empêchant son déclenchement lorsque la cellule se trouve en présence de facteurs de croissance et de nutriments en quantité insuffisante. Initialement identifiés chez la levure comme étant essentiels au processus de l'autophagie, une vingtaine de gènes codent pour des protéines qui sont conservées au cours de l'évolution et qui constituent la famille des protéines de l'autophagie (ATG).

Les protéines de l'autophagie

Ces protéines agissent en aval de la kinase TOR et participent à la maturation et à la formation des autophagosomes. À la suite de l'inactivation de la kinase TOR, des complexes multi-protéiques contenant les protéines de l'autophagie sont formés et participent à l'induction (ATG-1, ATG-13 et ATG-17) ainsi qu'à la réalisation des processus de nucléation (ATG-6, ATG-9) et d'élongation vésiculaires (ATG-3, -4, -5, -7, -8, -10, -12). La protéine ATG-6 (également appelée Becline-1) est nécessaire à la formation d'un complexe multi-protéique qui est indispensable à la nucléation vésiculaire. Ce complexe comprend la protéine AMBRA-1 (activating molecule in Beclin-1 regulated autophagy), les protéines VPS15 et VPS34 (vacuolar protein sorting factor proteins 15 and 34), la protéine UVRAG (UV radiation resistance-associated gene) et l'endophiline B1 (BIF-1). Identifiée comme étant une nouvelle protéine à un seul domaine BH3, la protéine Becline-1 peut interagir par l'intermédiaire de ce domaine, avec des protéines anti-apoptotiques de la famille BCL-2 (notamment avec BCL-2 et BCL-XL) et empêcher la formation de ce complexe. De plus, les autres protéines à un seul domaine BH3 (comme la protéine BAD) peuvent, par l'intermédiaire de ce domaine, empêcher l'interaction entre la protéine Becline-1 et les protéines anti-apoptotiques BCL-2 ou BCL- XL, afin de rendre plus accessible la protéine Becline-1 pour la formation du complexe multi-protéique contenant AMBRA-1, VPS15, VPS34, UVRAG et BIF-1, et faciliter l'induction de l'autophagie. Toutes ces découvertes soulignent la relation étroite et complexe qui existe entre la régulation de l'autophagie et la modulation de l'apoptose par les protéines de la famille BCL-2.

Le déclenchement de l'autophagie

L'autophagie et l'apoptose peuvent être déclenchées par les mêmes signaux de stress. Le choix entre l'exécution de la mort cellulaire autophagique ou de l'apoptose est déterminé en fonction du contexte métabolique de la cellule et sera dicté par les processus cataboliques développés durant ces processus létaux. Une fois activées, les caspases peuvent inactiver, à la suite d'un clivage protéolytique, des hydrolases impliquées dans la mort cellulaire nécrotique telles que les calpaïnes et les cathepsines. Réciproquement, les calpaïnes et les cathepsines peuvent prévenir la perméabilisation de la membrane des mitochondries en inactivant des facteurs pro-apoptotiques tels que BAX et BAK, empêchant ainsi l'activation des caspases et le déclenchement de l'apoptose. De plus, l'inhibition de la perméabilisation de la membrane des mitochondries (par l'absence de BAX et de BAK), de la formation de l'apoptosome (par l'absence de la protéine APAF-1) ou de l'activation des caspases peut – en fonction du contexte cellulaire – soit prévenir la mort cellulaire, soit la précipi [...]

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Écrit par :

  • : docteur en immunologie, chargé de recherche à l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (NSERM), Villejuif

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Pour citer l’article

Jean-Luc PERFETTINI, « MORTS CELLULAIRES », Encyclopædia Universalis [en ligne], consulté le 01 décembre 2021. URL : https://www.universalis.fr/encyclopedie/morts-cellulaires/