MUCOVISCIDOSE ou FIBROSE KYSTIQUE DU PANCRÉAS

Les mutations à effet modéré

L’exploration moléculaire du gène a permis une meilleure compréhension des relations entre génotype et phénotype, a amélioré le diagnostic et la prise en charge de la mucoviscidose et a ouvert la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques (« mutation spécifique »). Plus de 2 100 variants du gène CFTR ont été identifiés. Pour la première fois dans l’histoire de la médecine, on a donc pu réaliser des allers-retours entre le génotype et ses variations et la diversité d’expression de la maladie, c’est-à-dire les phénotypes ; chaque mutation dans un gène peut entraîner certains effets spécifiques (absence complète de protéine fonctionnelle, protéine tronquée, protéine modifiée localement par changement d’un acide aminé) qui se traduisent par des variations dans l’expression de la maladie. Cette possibilité d’analyse moléculaire permet une meilleure compréhension des mécanismes de physiopathologie des maladies génétiques et peut déboucher sur des approches thérapeutiques.

Le gèneCFTR a en effet été un premier et très bon modèle de ces études de l’effet de nombreuses mutations couvrant l’ensemble de la protéine et ses conséquences physiopathologiques. L’identification de la mutation p.Phe508del, très fréquente, a permis de montrer que 50 % des enfants malades sont homozygotes p.Phe508del/p.Phe508del. On a pu, dès lors, comparer ces sujets identiques au niveau de leur génotype à ceux porteurs de mutations différentes (appelés hétérozygotes composites). Au tout début des années 1990, les patients porteurs de la mutation p.Phe508del étaient comparés à ceux porteurs d’une mutation inconnue (p.Phe508--). Très clairement, ces derniers avaient une forme moins sévère de la maladie, une fonction pancréatique exocrine conservée et subissaient moins d’hospitalisation. Les travaux d’Eitan Kerem, à Toronto, montraient pour la première fois que le fait de conserver une fonction pancréatique exocrine fonctionnelle était génétiquement déterminé. Les travaux du consortium qui, en quelques années, rapportèrent l’identification des mutations rares, confirmèrent ce fait en montrant qu’elles étaient souvent des mutations faux sens (substitution d’un acide aminé par un autre dans la protéine), qualifiées de mutations à effet modéré (mild mutations), responsables des phénotypes moins sévères observés chez ces patients composites. L’identification des génotypes des sujets « longs survivants » a confirmé le rôle de ces mutations comme un marqueur de mucoviscidose modérée.

Pathologies associées à des dysfonctionnements de la protéine CFTR

L’étude des relations entre génotype et phénotype a permis de montrer qu’il existait non seulement une variabilité́ génétique associée à l’expression clinique de la maladie, mais que d’autres pathologies résultaient d’un dysfonctionnement de la protéine CFTR et y étaient de ce fait associées (d’où le nom courant de CFTR-related disordersou CFTR-RD). C’est particulièrement le cas de certaines formes de stérilité masculine. On savait que les hommes atteints de mucoviscidose étaient stériles dans 99 % des cas : les spermatozoïdes étaient produits mais pas émis, cette azoospermie excrétoire étant due à une absence de canaux déférents, par ailleurs cause la plus fréquente de stérilité masculine. En 1990, quelques mois après la découverte du gène CFTR, une équipe de Lille s’est interrogée sur la question de savoir si le gène CFTR pouvait être plus généralement impliqué dans les formes masculines de stérilité́ par absence de déférents (épididyme et canaux déférents). En étudiant un groupe de dix-huit patients en bonne santé́ et suivis pour un problème de stérilité́ par agénésie des déférents, il a été montré́ que la moitié d’entre eux était porteur à l’état[...]