GÉNOMIQUE Génomique et cancérologie

Vers une thérapeutique personnalisée

L'analyse comparative des transcriptomes et des altérations génomiques de tumeurs avec leur degré de réponse aux traitements permettra de sélectionner des groupes de gènes particuliers autorisant à pronostiquer la qualité de la réponse au traitement. Ces observations ne permettront pas nécessairement de découvrir la nature des mécanismes responsables de la résistance à la radiothérapie ou à la chimiothérapie, mais elles conduiront à mieux administrer les molécules thérapeutiques et à associer dans une meilleure combinatoire plusieurs d'entre elles. De nombreuses molécules nouvellement synthétisées contre des cibles bien définies s'avèrent décevantes dans le contexte d'une monothérapie, et souvent dans le cas de patients qui ne peuvent plus bénéficier de thérapies conventionnelles. Les antiprotéases, les antiangiogènes, certains inhibiteurs de sérine-thréonine et de tyrosine kinases, de protéasomes, voire des inducteurs d'apoptose font partie des nouveaux médicaments qui ne font pas d'emblée régresser une tumeur, mais dont l'association avec des cytotoxiques conventionnels est pertinente.

La caractérisation de cellules clonogéniques au sein de cellules issues de tumeurs primitives ou de métastases est une voie de recherche prometteuse. Ces cellules, peu abondantes, sont les seules capables de donner naissance à des tumeurs chez la souris dite nude (cf. infra le modèle murin). Elles ont été sélectionnées selon les mêmes critères que les cellules souches. Ces cellules seraient responsables de la croissance tumorale. Par division cellulaire asymétrique, elles donneraient naissance à des cellules « transits », comme dans les tissus normaux, mais ne seraient pas capables d'accomplir toutes les étapes du programme de différenciation. Cette découverte récente permet de rendre compte de l'extrême hétérogénéité de la morphologie et de l'état de différenciation des cellules malignes dans la majorité des carcinomes. La caractérisation de ces cellules souches devient essentielle pour mieux définir les mécanismes qui président à l'installation d'une hétérogénéité génotypique et phénotypique dans les tumeurs, et ainsi d'identifier les sous-populations qui sont responsables de la dissémination et de la croissance des tumeurs métastatiques. On explique ainsi l'apparente complexité des tumeurs malignes engendrées par un mécanisme de différenciation abortif. Par ailleurs, ces cellules, dont le métabolisme est probablement différent de celui des cellules normales, apparaissent comme des cibles prioritaires pour le traitement des cancers.

La caractérisation moléculaire de chaque cancer par la carte d'identité des tumeurs et l'utilisation d'une combinaison de drogues adaptées semblent aujourd'hui constituer la stratégie diagnostique et thérapeutique la plus appropriée. Mais nous sommes encore loin de disposer de la panoplie de drogues nécessaire. Les drogues anticancéreuses ciblant les voies de signalisation les mieux caractérisées sont essentiellement des inhibiteurs des tyrosines kinases.

Quelque quatre cents molécules développées par l'industrie pharmaceutique ont donné des résultats prometteurs dans des tests précliniques. Hélas ! la régression de xénogreffes de cancers humains implantées chez la souris nude, observée après l'administration de ces nouvelles molécules chez l'homme, n'a pas donné les résultats espérés. Il est fréquent qu'une drogue très prometteuse sur un modèle murin ne donne pas de résultat chez l'homme, ce qui pose le problème de la pertinence du modèle murin, utilisé comme on le verra plus loin.

Il faut admettre qu'on est loin d'avoir une connaissance exhaustive des mécanismes de l'oncogenèse. Par conséquent, des inhibiteurs qui ont donné de mauvais[...]