GÉNOMIQUE Génomique et cancérologie

Relations tumeur-hôte

Les cellules tumorales qui parviennent à se développer au sein des tissus normaux sont celles qui ont échappé à leur destruction par le système immunitaire. Moyennant quoi, elles s'adaptent à l'environnement tissulaire et parviennent de plus à en corrompre les voies de signalisation. Les cellules mésenchymateuses, les cellules endothéliales et celles du système immunitaire intratumorales ou à proximité de la tumeur participent ainsi à la progression de cette dernière ! Le profil d'expression des gènes et les protéines des voies de signalisation des cellules saines, modifiés par la présence de cellules anormales, sont aussi importants à analyser que ceux de la tumeur. Les recherches récentes – celles qui tentent de stimuler ou de restaurer les réponses immunitaires dirigées contre les cellules tumorales (immunothérapie), celles qui visent à asphyxier ou à priver de nourriture les cellules au sein de la tumeur (avec inhibiteurs d'angiogenèse) ou encore celles qui font appel à des drogues capables d'inhiber la métastase, migration des cellules depuis la tumeur primitive vers d'autres organes – s'appuient maintenant sur les approches expérimentales issues de la génomique fonctionnelle (cf. métastases).

Modèles murins

L'implantation de biopsies de tumeurs humaines ou la greffe de cellules de lignées cancéreuses chez la souris nude (une souche de souris mutantes, dépourvues de poils, qui acceptent toutes les greffes) ne reproduit pas parfaitement la situation physiopathologique. Hormis la formation de vaisseaux indispensables à sa croissance (angiogenèse), la tumeur implantée établit peu d'interactions avec la souris-hôte. Pour tenter de contourner cet écueil, il est préférable de tirer parti des avancées spectaculaires des techniques de transgenèse chez la souris et de créer des modèles murins qui reproduisent mieux les mécanismes de transformation connus chez l'homme (cf. génomique-La transgenèse). Des progrès considérables ont été accomplis ces dernières années, qui permettent d'analyser l'influence d'oncogènes sur la progression tumorale. Ainsi, il a été démontré (grâce à un système d'expression inductible) que le gèneRas est non seulement capable de contribuer à l'émergence d'une tumeur mais aussi que son inactivation dans une tumeur peut provoquer la régression de celle-ci, du fait d'une chute d'expression de facteurs angiogéniques.

L'analyse de différents modèles de souris dans lesquels un ou les deux allèles de gènes suppresseurs de tumeur ont été exclus a permis de proposer des modèles de progression tumorale. Plus récemment, des systèmes conditionnels d'inactivation ont été mis au point, afin de pallier les effets mortels embryonnaires précoces observés lorsqu'on annihile certains gènes suppresseurs de tumeurs. C'est le cas pour les souris exprimant les formes mutées des gènes APC, p53, Rb, NF1, NF2, BRCA1, BRCA2, VHC, PTEN. Le fait de disposer d'un grand nombre de souris transgéniques exprimant ainsi de façon ciblée des protéines mutées dans un organe particulier constitue une ressource importante pour analyser le développement d'une tumeur. De tels modèles animaux faciliteront certainement la validation des molécules les plus prometteuses avant la mise en œuvre d'essais thérapeutiques chez l'homme.

Imagerie fonctionnelle des tissus et des cellules

L'étude globale des fonctions des protéines (protéomique) et celle des complexes protéiques (machines moléculaires) ont été transformées par des développements technologiques majeurs en imagerie.

L'imagerie du petit animal a fait des progrès considérables en termes de détection et de résolution spectrale. Des sondes échographiques peuvent détecter des tumeurs inférieures[...]