ADÉNOVIRUS

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Ces virus, découverts en 1953 par W. P. Rowe, avaient été initialement isolés à partir de tissus adénoïdiens (amygdales), d'où le nom d'adénovirus. Même si les adénovirus constituent des modèles d'étude de transformation cellulaire et de cancérisation chez les rongeurs, ils ne peuvent à ce jour être incriminés pour aucun cancer chez l'homme. Mais ces virus occupent une place importante en pathologie car ils sont associés à de nombreuses infections humaines, que nous passerons en revue. Par ailleurs, ils sont utilisés, depuis quelques années, dans les essais de thérapie génique, en qualité de vecteurs de gènes utiles pour obtenir un effet thérapeutique.

Structure

Les adénovirus sont des virus non enveloppés, à symétrie icosaédrique, d'un diamètre d'environ 80 nm (fig. 1).

Leur génome est constitué d'acide désoxyribonucléique (ADN), double brin, linéaire, non segmenté, comportant de 33 à 45 kilobases et subdivisé en une centaine d'unités de transcription.

On distingue au sein du génome des régions codant des protéines précoces dites E (Early) et des protéines tardives dites L (Late). Les gènes codant les polypeptides structuraux sont situés dans une même unité de transcription.

La particule virale renferme un complexe nucléoprotéique interne où l'ADN est lié à des protéines basiques. Le tout est entouré d'une capside (du latin capsa, « boîte ») de symétrie icosaédrique et de nature protéique formée de 252 sous-unités appelées capsomères. Ceux-ci sont de deux types :

– Les hexons, au nombre de 240, de symétrie hexamérique situés sur les faces et les arêtes de l'icosaèdre, portent plusieurs sortes d'antigènes (antigènes de genre et de type).

– Les pentons, au nombre de 12, avec un arrangement pentamérique, sont situés au niveau des sommets et portent des antigènes communs aux membres d'une même famille. La base des pentons est toxique pour les cellules touchées par l'infection virale, d'où l'effet cytopathologique (ECP).

Sortant des pentons, on observe des fibres d'hémagglutinine (HA) de longueur variable (de 9 à 33 nm) selon les sous-genres avec un bouton terminal.

Les adénovirus se fixent par ces fibres à des récepteurs présents sur les membranes des cellules cibles. Ces récepteurs sont pour la plupart des sérotypes, les mêmes que ceux empruntés par des virus appartenant à la famille des entérovirus, les coxsakie virus. Il s'agit des récepteurs CAR (coxsackievirus adenovirus receptor) appartenant à la famille des immunoglobulines.

Classification et propriétés biologiques

La famille des Adenoviridae est subdivisée en quatre genres, deux décrits depuis plusieurs années, les Aviadenovirus (18 espèces hôtes) et les Mastadenovirus (90 espèces hôtes) infectant les mammifères, dont les humains, et deux autres genres individualisés plus récemment, les Atadenovirus et les Siadenovirus.

En combinant des critères morphologiques (longueur des fibres), biologiques (hémagglutination des hématies de rat ou de singe rhésus), physicochimiques et génétiques (composition en Guanine + Cytosine dite G + C p. 100, homologie des ADN), on subdivise les adénovirus humains en six sous-genres (A, B, C, D, E, F). Chaque sous-genre, appelé initialement sous-groupe, comporte un certain nombre de sérotypes distincts capables d'induire dans l'organisme infecté des anticorps neutralisants spécifiques. On distingue actuellement pas moins de 51 sérotypes humains.

Le sous-genre A comporte 3 sérotypes 12, 18, 31, qui, inoculés à des hamsters nouveau-nés, provoquent des tumeurs en deux mois chez tous les animaux (sarcomes, lymphosarcomes) ; ces tumeurs contiennent un néo-antigène tumoral (antigène T), de même que les cellules transformées in vitro par ces mêmes virus. Le mécanisme menant à la cancérogenèse pour ces sérotypes est attribué à la capacité d'une protéine (E1B) à se fixer sur la protéine Rb pour l'inhiber. Rappelons que cette protéine Rb est le produit d'expression d'un anti-oncogène normal et indispensable du génome cellulaire. Cette découverte de virus humains oncogènes a fait suspecter pendant plusieurs années une implication de ces virus dans des tumeurs solides ou leucémies chez l'homme, sans qu'un début de preuve ait été apporté à ce jour.

Mode de transmission

Les adénovirus sont très résistants dans le milieu extérieur, de ce fait, ils survivent plusieurs jours, voire semaines, sur les surfaces inertes et notamment dans les eaux, ce qui explique qu'en plus de transmissions directes d'individu à individu (gouttelettes respiratoires, mains sales, contact), ces virus peuvent être transmis indirectement par l'intermédiaire de matériel souillé, des eaux (le virus peut être trouvé dans 60 à 80 p. 100 des eaux d'égout ou de mer), voire des aliments.

La porte d'entrée est essentiellement nasopharyngée avec comme site principal de réplication l'épithélium respiratoire, mais le virus peut aussi pénétrer par l'épithélium conjonctival ou encore utiliser la voie digestive dans le cas des souches entériques transmises sur le mode fécal-oral.

Infections humaines

Les infections seraient asymptomatiques dans près de la moitié des cas. Vu le grand nombre de sérotypes et vu l'absence d'immunité croisée, les infections à adénovirus sont fréquentes et peuvent être acquises tout au long de la vie.

Vu l'affinité des adénovirus pour de nombreux tissus ou organes, leur pouvoir pathogène est très étendu et on note des liens plus fréquents entre certains sérotypes et certains tableaux cliniques (tableau).

Infections associées aux adénovirus

tableau : Infections associées aux adénovirus

tableau

Infections associées aux adénovirus. 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

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Chez les sujets immunocompétents

Des atteintes respiratoires sont observées, généralement fébriles et modérées à type d'angine, de rhinopharyngite, voire de tableaux associant rhinite et conjonctivite ou des aspects pseudo-coquelucheux. Les adénovirus seraient responsables de 1 à 3 p. 100 des pneumopathies de l'enfant, le plus souvent avant cinq ans, qui se présentent avec une fièvre élevée, une dyspnée, pouvant nécessiter une hospitalisation.

Des atteintes oculaires peuvent être associées à des infections des voies aériennes ou apparaître sous forme de banales conjonctivites congestives, mais elles peuvent prendre un aspect spectaculaire plus sévère de kératoconjonctivites épidémiques. Celles-ci peuvent être consécutives à des bains en piscine ou à une transmission nosocomiale contractée lors de consultations d'ophtalmologie.

Des affections du tractus intestinal accompagnent souvent d'autres localisations dominantes et sont plus rarement prépondérantes dans le tableau clinique. Certains adénovirus difficilement cultivables (dits fastidious par les Anglo-Saxons) appartenant aux sérotypes 40 et 41, découverts en 1970, possèdent une véritable spécificité « entérique ». La diarrhée est le symptôme le plus constant, durant de 3 à 11 jours, accompagnée d'une élévation de la température et d'une déshydratation généralement modérées, avec un bon pronostic. Ces infections sont chez les enfants associées à une intolérance aux glucides et au gluten.

Il est possible que des pathologies pratiquement insoupçonnées à ce jour soient imputables aux adénovirus : par exemple certains sérotypes sont susceptibles (sur modèle animal) d'induire une obésité ; les investigations chez l'homme sont en cours.

Chez les sujets immunodéprimés

Les infections peuvent être sévères ; elles résultent le plus souvent d'une réactivation de virus qui restent à l'état latent dans les tissus lymphoïdes.

On peut observer de multiples localisations allant de cystites hémorragiques, à des pneumonies, des hépatites et des méningo-encéphalites parfois extrêmement graves.

Chez les enfants immunodéprimés et chez les adultes atteints d'affections malignes et surtout chez les sujets greffés (greffe de moelle notamment), transplantés ou qui se situent à un stade avancé d'immunodépression due notamment au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), on observe des infections multi-organes. Au cours du sida, on observe des infections respiratoires, des diarrhées et des colites entraînant l'excrétion fécale d'adénovirus (chez 23 p. 100 des patients ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 50 par mm3 dans le sang).

La mortalité dans les formes disséminées peut être très élevée, entraînant le décès de 60 à 80 p. 100 des malades.

Diagnostic virologique

Chez les sujets immunocompétents, certaines pathologies à adénovirus sont tellement banales qu'elles ne nécessitent pas de confirmation étiologique. Par contre, en cas d'épidémie, devant des formes graves ou lors d'infections survenant chez des greffés, transplantés ou immunodéprimés, le rôle du laboratoire devient important.

Diagnostic rapide

La recherche d'antigènes viraux par immunofluorescence est surtout pratiquée sur des prélèvements respiratoires. Sur les selles, on recherche en routine les sérotypes 40 et 41, soit par agglutination de particules de latex sensibilisées, soit par immunochromatographie avec un délai de réponse très court (30 minutes).

On peut également rechercher le génome viral par amplification génique (polymerase chain reaction ou PCR) sur des prélèvements pathologiques ou sur les échantillons venant de l'environnement.

Culture

Elle est pratiquée, à partir de prélèvements respiratoirs, de selles, voire de sang ou de biopsis, sur cellules humaines entretenues in vitro (fig. 2) en inoculant des lignées permissives HEK, Hep 2, Hela, KB, MRC-5, mais pour la recherche des adénovirus entériques (40-41), on utilise une lignée particulière, la Graham 293. Cela permet l'isolement viral.

L'effet cytopathologique (ECP) caractéristique apparaît en quelques jours avec rétraction de la nappe cellulaire et aspect « en dentelle » ; pour certains sérotypes, les cellules recèlent des inclusions nucléaires volumineuses (cf. figure). Cet ECP apparaît plus ou moins rapidement selon les sérotypes (entre 2 et 28 jours), mais la détection virale peut être accélérée avec des techniques de culture rapide combinant centrifugation de l'échantillon pour favoriser l'entrée des virus dans les cellules et détection précoce des antigènes viraux par immunofluorescence. À partir des cultures positives, on détermine le sérotype par inhibition d'hémagglutination, par séro-neutralisation, voire par biologie moléculaire.

La présence de virus dans un échantillon ne permet pas de rattacher la symptomatologie au virus détecté, car il existe des virus latents et des excrétions asymptomatiques, aussi est-il conseillé de doser les anticorps homologues contre la souche isolée en recherchant une élévation du titre des anticorps entre deux échantillons de sérum prélevés à 15 jours de distance ; on peut aussi rechercher des anticorps spécifiques dans la fraction IgM par technique immunoenzymatique (ELISA).

Traitement

La prévention repose essentiellement sur l'hygiène, le lavage des mains, l'utilisation de matériel à usage unique, le traitement des eaux, la surveillance des piscines, etc.

Des tentatives vaccinales, avec développement de vaccins contre les sérotypes 4 et 7 ont été pratiquées dans les collectivités militaires aux États-Unis, mais n'ont pas été poursuivies, même si les réductions des affections respiratoires aiguës homologues étaient de 50 à 70 p. 100.

Des traitements curatifs doivent être tentés dans les formes graves, notamment chez les greffés de moelle, à condition de diagnostiquer précocement l'infection notamment par identification de la virémie par PCR sur sérum ; des essais thérapeutiques avec du cidofovir (HPMPC) ont parfois été couronnés de succès ; de même l'interféron par voie locale a été utilisé dans le traitement de kératoconjonctivites.

Les adénovirus, vecteurs en thérapie génique

L'utilisation des adénovirus comme vecteurs en thérapie génique a entraîné un regain d'intérêt pour cette famille de virus.

Les adénovirus se répliquent dans les noyaux des cellules infectées. Leur tropisme très large leur permet d'infecter une grande diversité de cellules, de plus ils ont un génome de grande taille dont on peut remplacer une partie par un gène d'intérêt, à condition de conserver les séquences virales nécessaires à sa réplication. Plusieurs essais ont été menés avec administration du vecteur par les voies respiratoires, site de pénétration préférentiel du virus dans l'organisme. Ils ont concerné notamment des patients atteints de mucoviscidose. Cependant, un accident mortel avec défaillance multiviscérale a remis en cause l'utilisation des adénovirus comme vecteurs d'expression chez l'homme.

Outre la toxicité directe des vecteurs adénoviraux, il faut prévenir les risques de recombinaison avec des séquences virales endogènes ou de complémentation in vivo par un adénovirus sauvage...

De plus, un autre obstacle tient à l'existence d'anticorps de groupe anti-adénovirus qui risquent de réduire l'efficacité du traitement de thérapie génique utilisant ce vecteur ; aussi a-t-on développé récemment des recombinants avec des adénovirus non plus humains, mais animaux.

Enfin, le problème de la perte du génome adénoviral au cours des divisions doit être résolu en réalisant des réplicons (informations génétiques capables de se répliquer).

Les difficultés actuelles ne doivent pas faire abandonner cette voie de recherche, mais le recours à ces vecteurs nécessite une synergie technique et un partage de compétences entre généticiens et virologues.

—  François DENIS

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Écrit par :

  • : docteur en médecine, docteur d'État ès sciences, professeur des Universités en bactériologie, virologie, hygiène

Classification

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Pour citer l’article

François DENIS, « ADÉNOVIRUS », Encyclopædia Universalis [en ligne], consulté le 09 février 2021. URL : https://www.universalis.fr/encyclopedie/adenovirus/