MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES

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Mécanismes des maladies neurodégénératives

Les agrégats protéiques

Les tableaux cliniques et les gènes incriminés dans les MND sont nombreux. Cependant, les mécanismes responsables de la dégénérescence neuronale semblent communs à une grande majorité de ces maladies. Une caractéristique commune est l'existence dans le système nerveux d'agrégats fibrillaires de protéines « mal repliées », constituant des dépôts amyloïdes (ou plaques amyloïdes) dans les cellules nerveuses ou dans les espaces extracellulaires. De manière surprenante, alors que ces molécules diffèrent par leur structure et leur fonction, les structures des agrégats sont très similaires, avec une conformation en feuillets qui leur confère un caractère d'insolubilité et probablement de toxicité. Pour chaque pathologie, une ou plusieurs protéines sont impliquées (cf. tableau), et certaines protéines sont communes à plusieurs maladies. L'accumulation débute bien avant les premiers symptômes de la maladie.

Maladies neurodégénératives

Tableau : Maladies neurodégénératives

Principales caractéristiques des maladies neurodégénératives. 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

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On ne sait pas pour quelle raison la maladie se déclare ; elle est peut-être liée à un « effet seuil » dépendant de chaque région du cerveau ou de chaque type de cellule neuronale. Dans les formes héréditaires de MND, le phénomène est probablement lié à la synthèse d'une protéine de structure anormale du fait d'une mutation dans le gène qui gouverne sa synthèse. Dans ces formes familiales, l'agrégation fibrillaire est accélérée, conduisant souvent à un début plus précoce de la maladie. Dans les formes sporadiques, en revanche, la protéine synthétisée est a priori normale, et les mécanismes conduisant à son agrégation ne sont qu'hypothétiques. Quel que soit le cas (forme familiale ou sporadique), un dépassement ou un défaut des « systèmes de surveillance » dans l'organisme a été incriminé (fig. 3). Ces systèmes sont censés assurer un contrôle de qualité des protéines synthétisées : des protéines « chaperonnes » sont chargées d'assurer un repliement correct de chaque protéine, le « système UPS » (Ubiquitine-Proteasome System) reconnaît et dégrade les protéines anormales, et le système phagosome-lysosome, par sa fonction d'évacuation hors de la cellule, participe également à leur élimination. Ces systèmes sont normalement suffisants pour prévenir l'accumulation de protéines mal repliées et donc la formation des plaques amyloïdes. Toutefois, dans des conditions pathologiques, leurs capacités sont dépassées, ce qui aboutit à l'accumulation des protéines anormales. Des anomalies de ces systèmes pourraient donc favoriser la survenue plus ou moins précoce des MND.

Mécanisme d'accumulation des protéines anormales dans le tissu nerveux

Dessin : Mécanisme d'accumulation des protéines anormales dans le tissu nerveux

Le système de « surveillance » (protéines chaperonnes, système ubiquitine-protéasome ou UPS, système phagosome-lysosome) est chargé de limiter l'accumulation de protéines mal repliées, dans les espaces extracellulaires ou dans les neurones eux-mêmes (d'après : Forman et al.,... 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

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Ces agrégats sont-ils responsables de la maladie ?

Historiquement, les dépôts visibles en histologie ont été incriminés dans la survenue de la dégénérescence neuronale. Il est cependant possible que ces agrégats soient inertes voire jouent un rôle protecteur plutôt que délétère. Ainsi, des « plaques séniles » ont été retrouvées chez des sujets indemnes de toute maladie. De plus, chez les patients atteints de MA, le nombre et la densité de ces plaques ne semblent pas corrélés avec la sévérité de la démence. Si la présence de corps de Lewy dans les neurones de patients atteints de MP peut aller jusqu'à exercer un effet protecteur sur la survie du neurone, quelle est finalement la substance responsable de la neurodégénérescence ? Des études récentes montrent en fait que des formes intermédiaires, solubles, de protéines agrégées, de plus petite taille (oligomères), pourraient être à l'origine de la cascade d'événements conduisant à la mort cellulaire.

Les autres anomalies : cause ou conséquence ?

D'autres anomalies sont présentes dans le système nerveux de patients atteints de MND, incluant :

– une réaction inflammatoire, souvent localisée autour des dépôts amyloïdes. La réaction inflammatoire est une réaction de défense physiologique de l'organisme contre une agression. Dans le cerveau, elle est générée localement par les cellules microgliales, qui sont les cellules de « nettoyage » du tissu nerveux. En réponse à une agression, la microglie est activée, digère et détruit la substance étrangère, et sécrète un certain nombre de médiateurs inflammatoires. Il s'agit donc d'un processus physiologique utile. Cependant, quand elle devient chronique et importante, la réaction inflammatoire peut devenir toxique et contribuer à la neurodégénérescence. Une réaction inflammatoire importante a pu être mise en évidence dans certaines MND comme la MA, la MP, la MCJ.

– un excès de [...]

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Maladies neurodégénératives

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Mécanisme d'accumulation des protéines anormales dans le tissu nerveux
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Pour citer l’article

Nathalie CARTIER-LACAVE, Caroline SEVIN, « MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES », Encyclopædia Universalis [en ligne], consulté le 09 mai 2022. URL : https://www.universalis.fr/encyclopedie/maladies-neurodegeneratives/