HÉPATITE C

Traitement avant les antiviraux oraux à action directe

Une particularité de l’infection virale C est qu’elle est la seule infection virale chronique dont il soit possible de guérir : il n’y a en effet pas de réservoir viral et la réponse virologique prolongée (RVP), comme on l’a vu plus haut, constitue une véritable guérison virologique. Le point remarquable est que le traitement du VHC a évolué avec un taux de RVP qui a été multiplié par dix depuis 2000.

Avant l’identification du virus, les traitements standards par interféron (une famille de molécules de l’immunité innée antivirale) des hépatites « non A non B » avaient commencé au cours des années 1980. Un traitement de six mois par l’interféron alpha permettait la guérison d’environ 7 % des patients traités infectés par un génotype 1, le plus fréquent en Europe. Au début des années 1990, la ribavirine – une molécule de synthèse à large spectre d’activité antivirale – associée à l’interféron permettait de doubler le taux de guérison virologique. La stabilisation de la molécule d’interféron, a conduit à une plus grande efficacité antivirale : une seule injection sous-cutanée hebdomadaire associée à la prise de ribavirine selon des posologies adaptées au génotype viral, augmentait l’efficacité thérapeutique. Ainsi, en 1995, la guérison virologique était obtenue chez 45 % des sujets infectés par un génotype 1, et de 65 à 85 % pour les autres génotypes. Mais les effets secondaires liés à l’interféron ou à la ribavirine étaient fréquents, d’autant que le traitement était long (24 semaines pour les génotypes 2 et 3 ; 48 à 72 semaines pour les génotypes 1, 4, 5). En outre, un grand nombre de facteurs biologiques limitaient l’efficacité thérapeutique de la combinaison chez certains sujets.

Une révolution thérapeutique

Au milieu des années 2000, la meilleure caractérisation des protéines du VHC impliquées dans la réplication virale a défini des cibles nouvelles et le développement d’antiviraux spécifiques du virus de l’hépatite C.

Les inhibiteurs spécifiques des protéases virales ont constitué une première vraie rupture dans le paysage thérapeutique. Ces molécules bloquent le clivage de la polyprotéine et ainsi la réplication du virus. Les premiers inhibiteurs de protéase ayant eu une autorisation de mise sur le marché entre 2011 et 2014 – télaprévir et bocéprévir – étaient combinés au traitement standard antérieur et permettaient une réduction de moitié de la durée du traitement chez 50 % des patients et de guérir environ les trois quarts des patients infectés par un génotype 1, au prix cependant d’effets secondaires qui s’ajoutaient à ceux liés au traitement classique. Une des limites du traitement était aussi son coût (aux alentours de 35 000 € pour les coûts directs) et son protocole, un grand nombre de gélules à absorber toutes les huit heures au moment d’un repas graisseux, se rajoutant aux quatre à six gélules de ribavirine.

En dépit de ces inconvénients, ces antiprotéases ont constitué la première étape de la révolution thérapeutique pour les infections liées au génotype 1, notamment chez les patients ayant une cirrhose ou une fibrose extensive de progression rapide. Le taux de guérison était alors de 75 % chez les sujets naïfs de traitement antérieur, et de 85 % chez les patients « rechuteurs », mais nettement plus faibles pour les autres.

Ces molécules de première génération ont été rapidement dépassées par des inhibiteurs spécifiques du complexe de réplication virale. Le développement du premier inhibiteur de la polymérase – le sofosbuvir – et du premier inhibiteur de la NS5A – le daclatasvir –, a transformé le pronostic et la tolérance des traitements, car environ 95 % des patients les recevant, d’abord associés au traitement[...]