ÉDITION DU GÉNOME HUMAIN

Depuis l’achèvement en 2004 du projet Génome humain, entrepris au début des années 1990, dont l’objectif était de procéder à la première lecture intégrale des trois milliards de bases que contient l’ADN humain, les avancées de la génétique sont fulgurantes. Outre le séquençage du génome, qui se réalise désormais à « très haut débit » et qui tend à se banaliser pour les parties codantes de l’ADN, un autre aspect de la révolution génomique a consisté à inventer des techniques d’ingénierie génétique qui permettent de modifier le génome. Cette « édition du génome », traduction de l’expression anglaise genome editing, dont les instruments ont été conçus au cours des années 2000, s’est trouvée facilitée par la mise au point à partir des années 2010 d’outils moléculaires de plusieurs types, dont le plus connu bien que déjà remplacé a été baptisé CRISPR-Cas9. Grâce à ces outils il est possible, en reprenant l’expression de Jacques P. Tremblay, de « modifier spécifiquement le gène ciblé, réduire ou augmenter l’expression d’un gène choisi », c’est-à-dire de corriger « à volonté » la structure même de l’ADN très exactement là où on le souhaite. Par rapport aux techniques antérieures de transgenèse ou de recombinaison homologue, ces outils ont en effet l’avantage d’être précis, fiables, faciles à utiliser et peu coûteux, ce qui explique l’énorme intérêt suscité dans le milieu scientifique et médical comme dans le secteur économique des biotechnologies. Avec ces outils d’édition, il devient possible de remplacer – et donc de corriger – des séquences altérées d’un gène par des séquences normales et cela aussi bien sur les cellules somatiques (l’immense majorité de celles du corps) que sur les cellules germinales (celles qui sont à l’origine des gamètes, et donc de la reproduction). Appliquée à l’homme, l’édition de l’ADN relance la thérapie génique, soulevant à la fois espoirs et questions quant à son usage et ses finalités.

Complexe CRISPR-Cas9

L'outil d'édition des génomes le plus répandu est CRISPR-Cas9. Cet édifice protéique (en vert)  se fixe en un point précis d'une molécule d'ADN (en bleu) grâce à un ARN guide (en jaune). Cet ARN s'hybride à la séquence d'ADN choisie qui lui est complémentaire. Ce complexe permet de... 

Crédits : Janet Iwasa for the Innovative Genomics Institute. Copyright 2018 The Regents of the University of California

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La recherche sur l’édition du génome humain

Le premier essai de thérapie génique chez l’homme remonte à 1990 aux États-Unis sur des patients atteints de cancer. Dans les années 2000, les essais thérapeutiques se multiplient, y compris en Europe, mais il ne s’agit pas encore d’édition du génome, la thérapie consistant à insérer une copie fonctionnelle du gène déficient dans l’ADN du malade. Ce traitement par transfert de gène permet de stopper la progression de maladies évolutives chez certains patients atteints, par exemple, de pathologies neurodégénératives, de déficit immunitaire combiné sévère (DICS), d’hémophilie B ou d’amaurose de Leber (ACL), une dégénérescence visuelle qui mène à la cécité. Les succès, réels, ne sont toutefois pas à la hauteur des espoirs : de délicats problèmes techniques demeurent, entraînant de graves effets indésirables, parfois mortels.

C’est en novembre 2017 qu’est effectuée en Californie la première thérapie par édition réalisée in vivo sur un patient atteint d’une maladie dégénérative, le syndrome de Hunter (dû à l’inactivation d’une enzyme lysosomale), mais l’outil d’édition utilisé – les nucléases à doigts de zinc – est jugé moins performant que CRISPR-Cas9. Autorisés en juin 2016 par les Instituts américains de la santé (NIH), les premiers essais thérapeutiques utilisant CRISPR-Cas9, méthode unanimement considérée comme plus efficace que les précédentes, ont lieu en 2018. En janvier de cette même année, les NIH annoncent un programme de six ans, baptisé Somatic Cell Genome Editing, assorti d’un financement de 190 millions de dollars, visant à promouvoir l’usage clinique de l’édition du génome. Des démarches similaires existent en Europe auprès de l’Agence européenne du médicament. Dans ce domaine, la Chine a une longueur d’avance : les essais visant à traiter des malades atteints de certains cancers ou du VIH auraient débuté dès 2015 et concerneraient un total de 86 patients. Ainsi, l’édition du génome humain n’aura attendu que trois ans après la découverte en 2012 de la technique CRISPR-Cas9. Ces applications ne portent cependant que sur le génome des cellules somatiques et leurs fins sont thérapeutiques.

L’utilisation éventuelle de CRISPR-Cas9 sur le génome germinal (l’ADN des gamètes, ou des embryons avant implantation) est plus [...]

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Complexe CRISPR-Cas9
Crédits : Janet Iwasa for the Innovative Genomics Institute. Copyright 2018 The Regents of the University of California

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Mode d’action de CRISPR-Cas9
Crédits : Encyclopædia Universalis France

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