HÉMOPHILIE

La anomalies biochimiques de la coagulation sanguine

Les étapes ultérieures dans l'individualisation de l'hémophilie sont parallèles au progrès de la physiologie de la coagulation. En 1937, A. J. Patek et F. H. Taylor proposent de nommer « globuline antihémophilique » le facteur de coagulation absent ou diminué dans le plasma des hémophiles. Entre 1947 et 1953, différents auteurs (A. Pavlosky, I. Schulman et C. H. Smith, J. C. F. Poole) montrèrent qu'il existait une correction mutuelle entre le sang de deux hémophiles différents ; ils postulèrent de ce fait l'existence de deux types d'hémophilies difficiles à classer, car leurs manifestations cliniques et leur transmission génétique sont identiques dans les deux cas. La mise en évidence et l'étude des caractères de deux protéines plasmatiques permirent en 1954 au Comité international de nomenclature de définir les deux groupes d'hémophilies : hémophilie A liée à un déficit en facteur VIII (facteur antihémophilique A) et hémophilie B due à un déficit en facteur IX (facteur antihémophilique B).

Les mécanismes héréditaires de la transmission de la maladie

Parallèlement, la transmission héréditaire de la maladie fut éclaircie grâce à l'étude des généalogies des familles d'hémophiles et grâce à la découverte d'une affection identique chez le chien, qui a permis de réaliser des croisements multiples.

Le clonage du gène du facteur IX par Choo et ses collaborateurs en 1982 et celui du facteur VIII par Gitschier et ses collaborateurs en 1984 ont permis, d'une part, la détection des conductrices et le diagnostic anténatal par analyse génotypique de l'ADN du chromosome X et, d'autre part, la synthèse du facteur VIII par génie génétique (facteur VIII recombinant).

L'hémophilie se transmet selon un mode récessif lié au sexe, c'est-à-dire que, le gène anormal étant situé sur le chromosome X-, elle ne s'exprime que chez les sujets de sexe masculin, alors que les femmes « conductrices » transmettent la maladie mais sont cliniquement indemnes. Les études généalogiques ont fait apparaître, par exemple, dans la descendance de la reine Victoria d'Angleterre que la tare peut se transmettre par les femmes pendant plusieurs générations. L'hémophilie féminine reste exceptionnelle ; une femme hémophile, homozygote pour la tare, proviendrait en effet de l'union, très rare, statistiquement parlant, d'un homme hémophile avec une femme conductrice.

L'hémophilie peut apparaître sporadique, soit parce que l'ignorance des antécédents familiaux ne permet pas de la déceler, parfois du fait du petit nombre de descendants mâles dans une famille, soit parce qu'il y a une néomutation au niveau des gamètes des grands-parents maternels ou de la mère de l'enfant hémophile. Les néomutations sont évaluées à 30 p. 100 des cas environ.

Apports de la biologie moléculaire

L'apport des méthodes de biologie moléculaire a été considérable, permettant l'analyse des défauts géniques – responsables de l'hémophilie A et de l'hémophilie B – et la détection des conductrices. Des mutations ou des délétions ont été identifiées au niveau des gènes du facteur VIII et du facteur IX par amplification génique, électrophorèse en gradient de gel dénaturant et séquençage. Le gène du facteur VIII est situé dans la partie la plus terminale du bras long du chromosome X et comprend 186 kilobases ; l'ARNm mesure 9 kilobases et code pour une protéine de 2 351 acides aminés. Le gène du facteur IX est situé dans la région distale du bras long du chromosome X et s'étend sur 34 kilobases ; la partie codante est constituée de 1 248 paires de bases codant pour 415 acides aminés.