MYOPATHIES

La thérapie génique des myopathies

La thérapie génique vise à transférer un gène dans un but thérapeutique. Le gène introduit dans la cellule peut être le gène normal ou un autre gène permettant de pallier le déficit lié au gène muté responsable de la maladie. Pour acheminer le gène thérapeutique, le véhicule idéal serait un vecteur capable de franchir la paroi des cellules, puis celle de leur noyau, tout en esquivant le système immunitaire. Il devrait atteindre un grand nombre de cellules, mais uniquement celles qui ont besoin d'être soignées. Une palette de vecteurs a été mise au point. Tous comportent leurs points forts, mais aussi malheureusement leurs faiblesses.

Une première approche a consisté à injecter le gène sain porté par un plasmide (un morceau d'ADN circulaire). Cette approche est limitée par la faible incorporation de plasmides par les fibres musculaires.

Les vecteurs viraux sont maintenant utilisés pour apporter le gène réparateur au sein de la cellule. En effet, les virus traversent facilement les membranes cellulaires. L'ADN de ces virus est modifié pour ne pas être capable de se reproduire (on parle de virus inactivé). Des vecteurs rétroviraux, lentiviraux et adénoviraux ont été initialement utilisés, mais ce sont les adeno-associated virus ou AAV qui se sont par la suite montrés les mieux adaptés au traitement de modèles animaux de myopathies. Malheureusement, leur capacité d'incorporation d'ADN étranger est faible, ce qui empêche leur utilisation pour des myopathies dues à l'altération d'un gène trop long. Dans certains cas, un gène raccourci ou minigène peut apporter un bénéfice thérapeutique partiel.

La technique du « saut d'exon » est une nouvelle approche de thérapie génique. Elle consiste à obliger la « machinerie cellulaire » à sauter les portions du gène, les exons, porteuses d'anomalies. Ceci ne peut s'appliquer qu'à certaines protéines dont la structure « en modules » permet qu'une protéine incomplète ait une fonction suffisamment préservée.

La thérapie génique se heurte également à la durée de l'expression du gène curateur. En effet celle-ci doit être suffisante pour entraîner une amélioration de l'état des patients. Cette durée est d'autant plus essentielle qu'il est actuellement impossible de faire des injections répétées car le système immunitaire s'attaque au vecteur lors des réinjections. L'approfondissement des connaissances des outils de la thérapie génique (vecteurs, gènes, cellules), mais aussi des réponses du système immunitaire et des mécanismes physiopathologiques des myopathies vise à franchir ces obstacles.

La thérapie cellulaire des myopathies

Le principe consiste en l'injection de cellules (éventuellement modifiées) dans le muscle malade afin d'en compenser les déficiences. Les cellules satellites et les myoblastes, précurseurs des cellules musculaires adultes, ont été les premiers types cellulaires transplantés. Les résultats se sont avérés décevants du fait du rejet des cellules transplantées et de leur faible fusion avec les cellules musculaires de l'hôte. Une autre limitation réside dans la difficulté de produire un grand nombre de précurseurs musculaires.

Les recherches actuelles se concentrent sur le potentiel thérapeutique des cellules souches. Ces dernières ne sont pas déterminées vers la différenciation musculaire comme les cellules satellites. Elles sont capables de se reproduire en tant que cellules souches.[...]