GREFFES

Le mécanisme du rejet

Les antigènes impliqués : histocompatibilité

Tout phénomène immunologique implique une stimulation antigénique. On parlera d'histocompatibilité lorsque les constituants antigéniques du donneur et du receveur seront tels que ce dernier ne pourra pas se sensibiliser contre le greffon, et d'histo-incompatibilité lorsque la sensibilisation se produit. Les antigènes responsables de ce phénomène sont cellulaires ; ce sont des glycoprotéines localisées sur les membranes des cellules. Il est possible d'immuniser un sujet contre une future greffe en lui injectant des cellules entières, un broyat de tissu ou des extraits cellulaires purifiés.

Les antigènes de greffe sont spécifiques d'individus et non d'organes. Cette spécificité, liée à la constitution génétique du sujet, est soumise aux lois de l'hérédité. La sensibilisation est d'autant plus forte et le temps de survie du greffon d'autant plus court que donneur et receveur ont des génotypes éloignés. Seule l'identité génétique stricte permet la tolérance constante de la greffe. De plus, cette spécificité d'individu ne dépend probablement pas seulement de la nature de ces antigènes nombreux et très répandus, mais d'une répartition, d'un groupement propre à chaque individu (ou à tous les sujets d'une lignée génétiquement homogène).

Les expériences de croisement de souris de lignée pure mais différentes l'une de l'autre montrent qu'il existe plusieurs gènes d'histocompatibilité contrôlant chacun la formation d'un déterminant antigénique. Un gène (ou même un locus génique) présent chez le greffon, mais absent chez le receveur, a pu ainsi induire chez ce greffon la synthèse d'un antigène spécifique ; ce dernier suscite une réponse immunitaire, qui se manifeste par la sensibilisation du sujet, puis le rejet de la greffe.

Greffon : acceptation et rejet

Le greffon est accepté si les gènes qu'il comporte se retrouvent chez le receveur ; il est rejeté dans le cas contraire. 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

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Les lois de Snell établies chez des souris de race pure confirment le succès des greffes syngéniques et le rejet des allogreffes. Elles établissent aussi que les greffes provenant d'un parent A ou B sont acceptées par un hybride F1 (A x B), mais que ces mêmes greffes ne sont acceptées par F2 que dans un nombre limité de cas. Il existe donc un système d'histocompatibilité dont les gènes sont situés dans une même région chromosomique : la région H2 chez la souris représente le système majeur. À côté de celui-ci existent des systèmes mineurs dont les différences rendent compte de rejets plus tardifs lorsqu'il y a pourtant coïncidence au locus H2.

Greffon : acceptation et rejet

Le greffon est accepté si les gènes qu'il comporte se retrouvent chez le receveur ; il est rejeté dans le cas contraire. 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

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De tels résultats peuvent être transposés chez l'homme. On explique ainsi le succès d'une greffe entre deux individus étroitement apparentés ou présentant fortuitement la même constitution génétique d'histocompatibilité. Les chances de compatibilité d'une greffe de peau vont en décroissant selon qu'elle est pratiquée entre deux frères, entre un frère et une sœur, entre parent et enfant, nulle en cas de liens de parenté éloignés ou absents.

Déjà, les antigènes du système sanguin ABO se comportent comme des antigènes d'histocompatibilité, mais le système majeur d'histocompatibilité est représenté chez l'homme par le système HLA premier groupe leucocytaire, décrit par Jean Dausset. Ce système comporte quatre loci HLA A, B, C et D, situés sur le chromosome 6 du caryotype humain. Les trois premiers déterminent des antigènes détectables sérologiquement à la surface de presque toutes les cellules du corps. Avec quinze allèles pour le locus A, dix-neuf pour le locus B et au moins six pour le locus C, les combinaisons antigéniques possibles dépassent le million et les chances de compatibilité entre donneur et receveur sont donc tellement faibles qu'il est nécessaire de préparer les greffes allogéniques. Recenser les donneurs éventuels sur des registres nationaux et internationaux et inciter les personnes non inscrites à autoriser le cas échéant des prélèvements post mortem permettent la gestion des ressources biologiques au profit des patients en attente de greffe. Lorsque c'est possible (par exemple, le sang du cordon ombilical des nouveau-nés), on peut constituer des réserves dites banques biologiques en appliquant la méthode de cryoconservation. Il existe des banques publiques (sang placentaire dans l'exemple cité) raccordées entre elles à l'échelon européen (Eurocord) et au niveau mondial (Netcord). Ont vu le jour aussi des « banques privées » qui proposent un service « par précaution »...

Rôle des anticorps sériques

Les anticorps circulants induits par des allogreffes ne sont pas déterminants dans le rejet. Mais on ne peut pas nier leur intervention. Certains s'opposent à la greffe notamment au cours des rejets suraigus par sensibilisation antérieure (ce sont des anticorps cytotoxiques activant le complément). D'autres favorisent l'action cytotoxique de certains lymphocytes (lymphocytes K ou « killer »). À l'inverse, certains anticorps dits « facilitants » ont été mis en cause dans plusieurs protocoles expérimentaux. Ils s'opposeraient au rejet soit en tapissant les antigènes du greffon, les protégeant contre l'action des lymphocytes qui l'attaquent, soit en formant avec les antigènes issus du greffon des complexes qui inhibent la réaction immunitaire du rejet (phénomène de facilitation).

Rôle de l'hypersensibilité cellulaire

L'absence d'intervention obligatoire des anticorps circulants conduit à penser que le phénomène de rejet est à rapprocher de l'hypersensibilité retardée à médiation cellulaire au cours de laquelle, précisément, les anticorps circulants n'interviennent pas. Il s'agit d'un conditionnement cellulaire où le rôle principal est assuré par le lymphocyte, qui enregistre la stimulation antigénique et répond ensuite à toute nouvelle stimulation par ce même antigène. De nombreux arguments permettent d'évoquer ce rapprochement :

– Tentatives de transfert de la sensibilisation : la plupart aboutissent à un échec si on injecte de l'immun-sérum à un animal « neuf » ; elles réussissent si on utilise des lymphocytes vivants provenant d'un animal sensibilisé. L'immunité de greffe peut être aussi transmise par des extraits de cellules lymphoïdes sensibilisées.

– Envahissement massif du greffon par des cellules lymphocytaires : le rôle du système lymphoïde est capital dans le phénomène de sensibilisation, puis de rejet. Histologiquement, les premiers signes de rejet lors d'une homogreffe cutanée sont l'apparition de cellules lymphoïdes périvasculaires, la dilatation capillaire et l'œdème diffus.

– Hypertrophie ganglionnaire : on constate habituellement une hypertrophie des ganglions lymphatiques dans le territoire correspondant à une tentative d'homogreffe. Cette hypertrophie concerne la zone où prédominent les lymphocytes thymodépendants (lymphocytes T). Ces lymphocytes du sang ou des ganglions du receveur détruisent in vitro les cellules du donneur. L'ablation préalable de ces ga [...]

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