GÉNOMIQUE Génomique et cancérologie

Le décryptage du génome humain, au début du xxi^e siècle, a facilité l'analyse du fonctionnement cellulaire sous l'influence des gènes. D'où l'entrée en scène d'une génomique fonctionnelle cancérologique qui s'attache notamment à comprendre, afin de les contrôler, les mécanismes de l'oncogenèse qui sont à l'origine de la tumorogenèse. Elle conduit ainsi à une rénovation de la cancérologie, en permettant d'agir sur des cibles très précises, précocement identifiées, et en augmentant les possibilités thérapeutiques grâce à une définition plus rigoureuse des lieux à traiter.

Ce progrès décisif intègre en effet d'autres avancées préalablement réalisées en matière de biologie cellulaire, car, depuis 1970, la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent l'apparition et l'évolution des tumeurs malignes a considérablement évolué. Désormais, on a une vision globale des altérations des gènes qui entraînent des dérèglements du fonctionnement cellulaire, à la suite desquels se produit l'invasion de l'organisme par des métastases. La compréhension de ces processus physiopathologiques a été marquée par la découverte, au milieu des années 1970, des premiers gènes déclencheurs de tumeurs (oncogènes), puis, environ une dizaine d'années plus tard, par celle des gènes suppresseurs de tumeurs (antioncogènes). Le schéma conceptuel qui sous-tend ainsi notre compréhension des bases fondamentales de la tumorigenèse implique l'intervention, le plus souvent aléatoire, de gènes clés qui contrôlent des processus cellulaires essentiels, comme la prolifération et la croissance des cellules, leur mort programmée (apoptose), leur sénescence, les communications inter- et intracellulaires, la motilité cellulaire, et la formation de vaisseaux (angiogenèse). L'ensemble de ces fonctions cellulaires essentielles est profondément altéré, ce qui explique l'émergence des cancers selon un processus qui se déroule de manière aléatoire. Cette vision rénovée et unificatrice de l'origine des cancers chez l'homme a enfin remplacé un ensemble d'hypothèses dispersées : les cancers sont, dans tous les cas, des maladies du fonctionnement de nos gènes.

Toutefois, la transmission des gènes morbides n'est héréditaire que dans environ 5 p. 100 des cas. Les cancers qui apparaissent et se développent le plus souvent au cours de la vie adulte sont la conséquence d'agressions par des agents physiques, chimiques ou environnementaux, ou d'erreurs des enzymes impliquées dans la réplication de l'information génétique, par suite de la perte de contrôle des mécanismes fondamentaux qui garantissent l'intégrité de la transmission fidèle de notre génome.

Si les fonctions cellulaires altérées par l'oncogenèse sont très voisines d'une tumeur à une autre, les gènes impliqués varient d'une façon importante. Cette variabilité s'explique par le caractère aléatoire des mécanismes altérant les gènes et par le fait que les anomalies génomiques capables de conférer un avantage sélectif à une cellule tumorale diffèrent en fonction de la spécialisation cellulaire. La liste des gènes clés altérés constitue donc une signature, la « carte d'identité » de la tumeur. Des résultats récents démontrent que cette carte d'identité est fondamentale pour définir le diagnostic et le pronostic des cancers, mais aussi pour mettre en œuvre un traitement personnalisé des malades.

De la biologie médicale à la génomique des tumeurs

L'idée d'utiliser les caractéristiques des tumeurs, pour affiner leur diagnostic, évaluer le pronostic du cancer ou aider à sa prise en charge, recouvre deux stratégies. L'une, que nous appellerons directe, consiste à analyser la tumeur elle-même par une méthode bien[...]