GNF6702, INHIBITEUR DE PROTÉASOMES

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Structure d’un protéasome

Structure d’un protéasome
Crédits : Encyclopædia Universalis France

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Les trois parasites flagellés cibles de l’inhibiteur de protéasome

Les trois parasites flagellés cibles de l’inhibiteur de protéasome
Crédits : Blaine Mathison/ CDC ; F. Brenière ; AKG-images/Science Photo Library

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Lésion de leishmaniose cutanée

Lésion de leishmaniose cutanée
Crédits : Paula Bronstein/ Getty Images

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Série de molécules antiflagellées

Série de molécules antiflagellées
Crédits : Encyclopædia Universalis France

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Stratégie de tri des molécules actives

La recherche s’est tournée vers des molécules de synthèse qui affecteraient seulement des molécules cibles communes aux trypanosomes et aux leishmanies. Dans une démarche classique en chimie pharmaceutique, les chercheurs sont partis de la bibliothèque chimique de GlaxoSmithKline, riche de 1,8 million de molécules différentes. Des ensembles de plusieurs milliers de ces molécules ont été testés sur des suspensions de cellules des trois espèces de parasites, donc in vitro et non sur l’animal. Cette procédure est rapide et relativement peu onéreuse. Un premier tri a permis d’éliminer les molécules qui tuent sans spécificité, y compris des cellules de mammifères. Des affinements successifs ont permis de définir trois « boîtes chimiques » actives sur les seuls trypanosomes et leishmanies. Ces boîtes contiennent chacune encore quelques centaines d’espèces chimiques différentes. Une étude de leurs cibles potentielles par modélisation bio-informatique montre que ces cibles se répartissent en trois groupes : des protéines kinases (enzymes impliquées dans de nombreuses étapes du contrôle de la vie cellulaire), des protéasomes (groupes d’enzymes dotées de la propriété de cliver des protéines et d’assurer le contrôle de leur métabolisme) et des cytochromes (impliqués dans les processus énergétiques et de détoxification). La suite de la procédure de tri comporte une étape particulièrement originale car fondée sur la résistance à la molécule active que l’on cherche à isoler : on sélectionne in vitro des parasites capables de résister aux molécules les plus prometteuses ; puis on détermine la séquence de l’ADN des mutants résistants ; on compare enfin cette dernière avec celle de la souche sensible pour repérer les mutations qui ont rendu résistant le parasite et identifier le gène où la mutation est survenue. L’unique point de différence entre les deux séquences est situé dans le gène de la sous-unité bêta 4 des protéasomes, qui devient alors la cible commune au [...]

Série de molécules antiflagellées

Série de molécules antiflagellées

Dessin

La molécule GNF 5343 a été la première à être définie comme molécule d'intérêt dans la lutte contre les parasites de la famille des kinétoplastidés, à partir du tri de plusieurs millions de composés chimiques. Active sur les trypanosomes, elle n'est que médiocrement efficace contre... 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

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Écrit par :

  • : chercheur en histoire des sciences, université Paris-VII-Denis-Diderot, ancien chef de service à l'Institut Pasteur

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Pour citer l’article

Gabriel GACHELIN, « GNF6702, INHIBITEUR DE PROTÉASOMES », Encyclopædia Universalis [en ligne], consulté le 20 septembre 2019. URL : http://www.universalis.fr/encyclopedie/gnf6702-inhibiteur-de-proteasomes/