HOFFMANN JULES (1941- )

Les mécanismes de défense immunitaire des insectes

Jules Hoffmann et son équipe vont alors rechercher, dans les années 1990, les récepteurs responsables de l'activation de l'expression de peptides antimicrobiens chez la drosophile et analyser les voies de signalisation conduisant à la production de ces peptides. En testant un certain nombre de mouches mutées qu'il infectent avec un champignon (Aspergillus fumigatus), ils montrent en 1996 que le récepteur membranaire Toll (connu pour être impliqué dans le développement embryonnaire de la drosophile) est indispensable au déclenchement de la réponse immunitaire de la drosophile contre ce champignon. La reconnaissance du champignon par Toll est suivie d'une activation cellulaire, où le facteur de transcription NF-kB joue un rôle central, et aboutit à la production de drosomycine, un peptide antifongique. Cette découverte va stimuler la recherche de gènes similaires (orthologues de Toll) chez les mammifères. Bruce Beutler, l'un des deux autres lauréats de ce prix Nobel 2011, va alors montrer que, chez la souris, un gène, apparenté au gène Toll de la drosophile, code une protéine membranaire (Toll-like receptor 4, TLR4) qui joue un rôle essentiel dans la reconnaissance du lipopolysaccharide (LPS) bactérien (toxine de certaines bactéries responsable du choc septique). Le LPS induit la production de molécules pro-inflammatoires qui, en cascade, vont conduire à l'élaboration d'une réponse immunitaire innée dont le but est de lutter contre l'infection bactérienne.

Les travaux de Hoffmann et de Beutler permettent donc de définir une nouvelle classe de récepteurs, les récepteurs de type Toll (Toll-like receptors ou TLR), responsables de la reconnaissance de pathogènes par les cellules de l'immunité innée (monocytes, macrophages, neutrophiles), et de comprendre les mécanismes moléculaires conduisant au déclenchement de cette réponse et à la production de molécules (des cytokines) pro-inflammatoires. Ces récepteurs représentent l'un des plus anciens composants des défenses immunitaires. Des structures similaires ont également été trouvées chez certaines plantes. Les TLR constituent désormais des cibles thérapeutiques pour le développement de molécules agonistes ou antagonistes (capables de les activer ou de les inhiber) destinées à une utilisation dans des pathologies inflammatoires, les maladies infectieuses ou des cancers.

La contribution de Jules Hoffmann, directeur de recherche émérite au C.N.R.S. depuis 2009, professeur à l'université de Strasbourg, président de l'Académie des sciences en 2007 et 2008, membre de l'Académie française depuis mars 2012, est essentielle pour comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires de l'immunité innée et ouvre la voie au développement de stratégies vaccinales et d'immunothérapie prometteuses.