ABZYMES

Le concept d'anticorps catalytique, ou abzyme, fut énoncé dès les années 1940 par Linus Pauling. La réaction chimique de transformation d'une molécule en une autre passe par un état de transition intermédiaire, qui représente une barrière énergétique à franchir. Pauling suggéra qu'une enzyme, pour favoriser une réaction, abaisse cette barrière énergétique en stabilisant préférentiellement l'état de transition de la réaction plutôt que la molécule de substrat. Par opposition, un anticorps stabilise la même molécule dans son état énergétique de base. Linus Pauling émit l'idée totalement novatrice que l'obtention d'un anticorps dirigé contre l'état de transition d'une réaction plutôt que contre le substrat permettrait la préparation d'anticorps porteurs d'une activité catalytique. Le problème est que ces états de transition ont une durée de vie extrêmement courte, de l'ordre de la picoseconde, qui ne permet pas d'induire la réponse immunitaire. Vingt ans plus tard, William Jencks proposa d'utiliser, comme antigènes des molécules stables mimant la structure de l'état de transition d'une réaction, les analogues d'états de transition.

Les premières abzymes obtenues en utilisant des analogues d'états de transition furent décrites simultanément, en 1986, par les équipes américaines de Richard Lerner et de Peter Schultz. Ces abzymes catalysaient l'hydrolyse de liaisons chimiques simples, esters et carbonates. Depuis lors, de très nombreuses abzymes ont été produites, catalysant des réactions très diverses d'hydrolyse (de liaisons esters, carbonates, amides ou glycosidiques), de formation de liaisons (amides ou imines), d'isomérisation ou encore des réactions pour lesquelles aucun catalyseur biologique n'était connu, comme la réaction chimique de Diels-Alder.

Une autre voie de genèse d'abzymes, complémentaire de celle qui utilise les analogues d'états de transition, consiste à faire faire par un anticorps une copie plus ou moins fidèle de la structure du site actif d'une enzyme, en utilisant les propriétés du réseau idiotypique décrit par Niels Jerne en 1974. Il est possible d'obtenir un premier anticorps, dirigé contre le site actif d'une enzyme. Cet anticorps représente une « image négative », complémentaire de la structure du site actif de l'enzyme. À partir de cet anticorps, un second anticorps complémentaire du site de reconnaissance du premier (l'anti-idiotype) peut être sélectionné. C'est l'« image positive » du site actif de l'enzyme modèle, d'où une activité catalytique plus ou moins proche de celle de l'enzyme modèle.

Les applications potentielles des abzymes sont aussi diverses qu'importantes puisque, en théorie, des anticorps catalytiques peuvent être produits contre des ligands synthétiques et transformer des substrats qui ne sont pas reconnus par des enzymes. Ces applications touchent aussi bien aux domaines de la recherche fondamentale que de la thérapeutique.