PROGRAMME DE DÉVELOPPEMENT D'UN ORGANISME

Rôle des facteurs de transcription

Historiquement, la première question qui s'est posée était de savoir si, au cours de la différenciation cellulaire, les différents types de cellules perdent certains gènes de façon différentielle ou si, au contraire, toutes les cellules gardent tous les gènes présents dans l'œuf, leur expression étant différente selon les types cellulaires. La réponse à cette question a été clairement fournie dans les années 1960 par l'équipe de John Gurdon, embryologiste moléculaire à l'université de Cambridge, en Grande-Bretagne. Le principe de ses expériences, réalisées sur une espèce de crapaud sud-africain, Xenopus laevis, est de retirer le noyau d'un œuf et de le remplacer par le noyau d'une cellule différenciée, en l'occurrence d'une cellule intestinale de têtard. Ainsi transformé, l'œuf se développe normalement pour former un têtard viable capable de se métamorphoser. Cela indique donc que le noyau de la cellule intestinale (bien qu'elle soit différenciée) comporte toujours tous les gènes qui étaient présents dans l'œuf. La différenciation met donc en jeu non pas une élimination différentielle de gènes, mais bien une expression différentielle des gènes.

Comme nous l'avons vu, la partie codante d'un gène est généralement entourée par des parties non codantes qui participent à la régulation de son expression. On distingue, en amont immédiat de la séquence codante, une séquence dite « promotrice », qui contient des sites de fixation pour l'ARN polymérase, et un certain nombre de facteurs, dits « facteurs généraux de transcription ». Ces acteurs moléculaires assurent un taux basal moyen de transcription qui est susceptible d'être modulé à la hausse ou à la baisse par d'autres facteurs de transcription, dits spécifiques. Ce sont ces facteurs que l'on suppose être responsables de la régulation différentielle de l'expression des gènes. Les facteurs de transcription spécifiques se fixent sur des séquences d'ADN particulières, appelées « séquences consensus », longues de cinq à vingt nucléotides, différentes pour chaque facteur de transcription. Ces séquences sont localisées soit dans la région promotrice elle-même, soit dans des séquences dites stimulatrices de la transcription ( enhancer en anglais), localisées en amont ou en aval du gène, parfois très loin de la séquence codante ou, au contraire, directement dans un intron au sein de la séquence codante.

Les facteurs de transcription spécifiques sont des protéines constituées de plusieurs domaines à fonction spécialisée. Ils comportent tous, d'une part, un domaine de liaison à l'ADN qui permet à la protéine de reconnaître sa séquence consensus et de s'y fixer et, d'autre part, un domaine capable d'interagir avec l'ARN-polymérase ou les facteurs généraux de transcription et de moduler ainsi leur activité transcriptionnelle. Les facteurs spécifiques de transcription se fixent souvent à l'ADN sous forme d'homodimères ou d'hétérodimères. Pour ce faire, ils disposent d'un domaine de dimérisation qui permet les interactions protéine-protéine. Enfin, certains facteurs de transcription ne sont capables de se lier à l'ADN que lorsqu'ils ont fixé un ligand. C'est le cas des récepteurs nucléaires d'hormonesstéroïdes. En absence d'hormones, ces facteurs se localisent dans le cytoplasme de la cellule. Lorsqu'une de ces hormones pénètre dans la cellule, elle se lie à un récepteur qui devient alors capable de migrer dans le noyau et de se lier à l'ADN sur sa séquence consensus.

Il existe des facteurs de transcription capables d'activer la transcription, avec une efficacité variable, d'autres capables de la réprimer. Paradoxalement, certains facteurs[...]