Né le 7 juin 1502 à Bologne, Ugo Boncompagni fait ses études à l'université de la ville, où il enseigne la jurisprudence de 1531 à 1539. Expert en droit canon, il est envoyé par Pie IV au concile de Trente en 1561 et y reste jusqu'en 1563. Pie IV le nomme cardinal en 1565 et l'envoie comme légat en Espagne. À la mort de Pie V, Boncompagni est élu pape le 14 mai 1572 et prend le nom de Grégoire XIII. Il régnera jusqu'à sa mort le 10 avril 1585.
Grégoire XIII a eu pour tâche principale la mise en application des décrets du concile de Trente. Tout d'abord, il poursuit la Contre-Réforme en nommant des comités de cardinaux chargés, d'une part, d'enquêter sur les abus commis par le clergé et, d'autre part, de dresser le catalogue des livres interdits (Index librorum prohibitorum). Il applique également la décision du concile de créer des séminaires en fondant plusieurs séminaires et collèges (le Collège romain prendra de lui le nom d'université grégorienne). Il confie la direction de celle-ci à la Compagnie de Jésus, dont il est le protecteur. Ces établissements forment des missionnaires destinés à être dépêchés dans les pays dont la religion d'État est le protestantisme.
On a reproché à Grégoire XIII son soutien aux rebelles irlandais opposés aux initiatives anticatholiques d'Élisabeth Ire d'Angleterre. Il est également critiqué pour sa réaction au massacre de la Saint-Barthélemy, qui commence à Paris le 24 août 1572 et s'étend aux provinces pendant les mois qui suivent : il célèbre le massacre en faisant jouer un Te Deum à Rome.
Grégoire XIII avait été chargé par le concile de Trente de rectifier le calendrier. Aidé principalement de l'astronome et physicien napolitain Aloisius Lilius (mort en 1576) et du mathématicien jésuite allemand Christopher Clavius, le pape corrige les erreurs du calendrier julien institué par Jules César en 46 avant J.-C. Le calendrier grégorien est institué le 24 février 1582 dans la bulle Inter gravissimas. Il supprime dix jours au calendrier julien (cette année-là, le jeudi 4 octobre est suivi du vendredi 15 octobre) et adopte une nouvelle méthode de calcul des années bissextiles. Bien que la réforme soit acclamée par des astronomes tels que Johannes Kepler et Tycho Brahe et par les princes catholiques d'Europe, nombre de protestants y voient l'œuvre de l'Antéchrist et refusent de l'accepter. L'adoption du calendrier en Europe s'opère lentement. La Russie orthodoxe conserve le calendrier julien jusqu'au xxe siècle, et c'est la jeune Union soviétique athée qui adopte le nouveau calendrier en 1918.
En plus de ses projets politiques, les grands travaux de Grégoire XIII (dont la construction du palais du Quirinal à Rome) épuisent les caisses. Cette situation aura de graves répercussions dans les États pontificaux.
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