La grippe a longtemps été considérée comme une maladie relativement bénigne, mais l'émergence, ces dernières années, de la grippe aviaire due au virus H5N1 rappelle que le virus de la grippe peut être à l'origine de pandémies meurtrières dont la référence demeure la grippe espagnole qui, de 1918 à 1919, fit au moins 40 millions de morts dans le monde. Ce rappel historique d'une des plus grandes catastrophes qu'ait connu l'humanité a placé la grippe au centre des objectifs de santé publique, aussi bien dans l'opinion que pour les autorités de santé. Il est alors devenu courant de distinguer la grippe saisonnière de la grippe pandémique, cette dernière faisant l'objet de plans de protection élaborés par l'Organisation mondiale de la santé (O.M.S.) et relayés par les autorités nationales concernées. Cette alerte sans précédent pour parer à une éventuelle pandémie a montré les limites de nos capacités à contrôler un risque majeur pour l'humanité.
1. Le virus
Les virus de la grippe appartiennent à la famille des Orthomyxoviridae. On distingue trois virus grippaux : A, B et C. Le virus C est relativement rare, les A et B sont par contre responsables des épidémies annuelles. Le virus A est à l'origine des grandes pandémies.
Chaque particule de virus grippal (virion), dont le diamètre est de 100 nm, possède en surface de petites spicules dénommées hémagglutinine (HA) et neuraminidase (NA) dont le typage a permis de classer les virus de la grippe selon une formule antigénique telle H5N1 ou H3N2 (fig. 1
). On connaît, à ce jour, seize sous-types d'hémagglutinine et neuf sous-types de neuraminidase. Chez l'homme, les virus H1N1, H2N2 et H3N2 ont été à l'origine des pandémies (grippe espagnole de 1918, grippe asiatique de 1957 et grippe de Hong Kong de 1968).
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Virus de la grippe Le virus de la grippe. Chaque unité infectieuse (virion) de virus grippal porte en surface deux types de spicules, l'hémagglutinine (H) et la neuraminidase (N), au niveau desquels se produisent les variations génétiques qui sont utilisées pour typer un virus de grippe. À l'intérieur de la nucléocapside se trouvent les 8 segments d'ARN viral
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L'information génétique du virus se trouve à l'intérieur de chaque virion et consiste en 8 fragments d'ARN. Cette structure segmentée est à l'origine d'une propriété évolutive importante : le réassortiment entre virus. Lorsque deux virus grippaux non identiques infectent une même cellule, il peut se produire jusqu'à 256 combinaisons possibles lors de l'assemblage des 8 segments d'ARN pour constituer une particule virale infectante. Cette évolution drastique par réassortiment est appelée cassure ; elle est à l'origine de nouveaux sérotypes.
Outre cette capacité évolutive particulière, le virus de la grippe évolue par mutations qui lui permettent d'échapper au système immunitaire de l'hôte ; cette évolution par mutations ponctuelles est dénommée glissement ; elle justifie la production annuelle d'un nouveau vaccin pour faire face à ces changements mineurs.
2. La maladie
La grippe est une infection très fréquente à caractère saisonnier. L'absence de spécificité clinique et le chevauchement des épidémies respiratoires hivernales liées à d'autres virus rendent le diagnostic difficile. C'est une affection fébrile, le plus souvent bénigne, mais pouvant s'accompagner de complications graves pouvant conduire au décès. Les personnes âgées, en particulier celles qui sont porteuses de maladies cardiaques ou respiratoires chroniques, sont considérées comme appartenant à une population à risque qui doit bénéficier de la vaccination annuelle. On estime qu'entre 5 000 et 10 000 décès seraient dus à la grippe saisonnière chaque année en France.
Cependant, la grippe pandémique peut revêtir un caractère dramatique comme en 1918 (grippe espagnole). La récente apparition de cas de grippe due au virus H5N1 d'une extrême sévérité amène à établir un parallèle avec la grippe espagnole de 1918 et suscite d'intenses recherches sur ce virus. Les chercheurs ont réussi à reconstituer le virus de 1918 et à montrer la particularité de la pathogenèse de l'infection due au virus de la grippe espagnole dans les modèles animaux, expliquant la mortalité élevée lors de l'épidémie de 1918. Il est remarquable de constater que le mécanisme d'expression d'un pouvoir pathogène exacerbé du virus de 1918 est retrouvé dans les propriétés biologiques du virus H5N1, justifiant les craintes du risque d'une nouvelle pandémie comparable à la grippe espagnole.
3. Évolution du concept épidémiologique de la grippe
Dès 1918, on associa les animaux, en l'occurrence les porcs, à l'épidémiologie de la grippe espagnole. Dans les années 1970, la connaissance de la structure du virus de la grippe, et notamment son génome segmenté, révéla ses possibilités évolutives. Lorsqu'il devint possible de typer la diversité des virus de la grippe par l'étude des protéines de surface (HA et NA), il fut établi que les oiseaux aquatiques représentaient le réservoir naturel des virus grippaux (fig. 2). En effet, chez les oiseaux sauvages, on retrouve toutes les formules antigéniques des virus grippaux, notamment celles qui sont présentes chez les mammifères. Une particularité notable : les oiseaux sauvages sont porteurs des virus de la grippe, sans signe clinique apparent. Ils multiplient abondamment le virus dans leur tube digestif et l'excrètent dans les fientes qui jouent un rôle déterminant dans la dispersion du virus. Autre particularité : les virus de la grippe inféodés aux oiseaux ne sont pas capables d'infecter l'homme, ils ne possèdent pas le récepteur spécifique permettant de pénétrer dans les cellules humaines.
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Grippe aviaire Épidémiologie de la grippe aviaire. Celle-ci est une zoonose dont le réservoir du virus est constitué par les oiseaux aquatiques. En 1997, à Hong Kong, le virus de la grippe aviaire a pour la première fois été transmis directement à l'homme, comme le font apparaître les parcours fléchés (en pointill…
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Par conséquent, pour infecter l'homme, un virus aviaire devra évoluer. L'hypothèse couramment admise est la nécessité d'un réassortiment entre un virus humain et un virus aviaire. Le porc, qui possède des récepteurs pour les deux types de virus, représente le creuset de génération d'un virus nouveau à la suite de la co-infection de l'animal par des virus grippaux d'origines aviaire et humaine. Tel semble être le cas de l'émergence des virus responsables de la grippe asiatique (H2N2) et de Hong Kong (H3N2). Cette hypothèse évolutive des virus de la grippe fut élevée en dogme dans les années 1980. Le sud de la Chine, où les élevages de porcs et d'oiseaux domestiques sont très importants, fut de ce fait désigné comme l'épicentre des futures pandémies de grippe.
En 1997, une épidémie de grippe à Hong Kong due à un virus nouveau (H5N1) fit 18 cas dont 6 mortels. Le virus H5N1 était d'origine aviaire : pour la première fois, un virus grippal aviaire franchissait la barrière d'espèce et infectait l'homme. Dans les années qui suivirent, le virus H5N1 se répandit en Asie du Sud. La grippe aviaire est une zoonose très ancienne, mais c'était la première fois que cette maladie touchait l'Asie. Mal préparés, des pays comme le Vietnam, le Laos, l'Indonésie, la Thaïlande payèrent alors un lourd tribu à cette virose dévastatrice qui fut à l'origine de cas humains isolés (en mars 2007, le nombre total de cas rapportés dans le monde était de 277 cas dont 168 décès et 60 p. 100 de mortalité).
Le passage à l'homme d'un virus aviaire très virulent ouvre ainsi une nouvelle page dans l'histoire de la grippe. Les conséquences vont être nombreuses : le virus se déplace avec les oiseaux migrateurs et peut se répandre le long des grands axes de migration (l'Afrique a été touchée en 2006) ; le porc ne semble plus indispensable à l'évolution du virus ; le virus peut s'amplifier et devenir à l'origine d'une pandémie dans n'importe quelle région du monde inapte à maîtriser la grippe aviaire.
4. La lutte contre la grippe
On dispose d'un excellent vaccin pour lutter contre la grippe saisonnière. Tous les ans, sous l'égide de l'O.M.S., les industriels produisent en quelques mois le vaccin répondant à une formule actualisée des virus circulant dans le monde. Ce vaccin est produit sur des œufs embryonnés de poules. Les capacités mondiales de production du vaccin grippe saisonnière sont évaluées à 400 millions de doses, capacité évidemment insuffisante pour faire face à une pandémie. Une mobilisation sans précédent a été entreprise ces dernières années pour augmenter les capacités de production du vaccin, créer de nouvelles unités de production (Chine, Brésil, Mexique), utiliser de nouvelles techniques de fabrication (culture cellulaire) et surtout améliorer la formule du vaccin par l'emploi d'adjuvants nouveaux.
Où en sommes-nous ? En 1997 lorsque le virus H5N1 fut détecté pour la première fois au cours de l'épidémie de Hong Kong, il est apparu que ce virus était pathogène pour les œufs embryonnés sur lesquels est produit le vaccin. En d'autres termes, le virus H5N1 détruit le support de production du vaccin rendant ainsi impossible une production industrielle. Une étroite collaboration entre les centres de recherche de l'O.M.S. et les industriels a permis en quelques mois de résoudre ce problème : grâce à une technique révolutionnaire dite de génétique inverse (reverse genetics), il fut possible de modifier le virus H5N1 et de le rendre inoffensif pour les œufs embryonnés, ouvrant ainsi la voie de la production d'un vaccin d'abord expérimental puis industriel. En 2006, plusieurs millions de doses de vaccin H5N1 ont ainsi été produites et stockées. Les essais préliminaires d'évaluation de ce candidat vaccin ont montré la nécessité d'utiliser un schéma de vaccination à deux doses en présence d'un adjuvant. Des données très récentes montrent que, dans ce schéma de vaccination, il est possible de diminuer de façon significative la quantité d'antigène pour obtenir une excellente réponse immunitaire. Par conséquent, grâce à ce nouveau vaccin adjuvé, il est possible d'augmenter les quantités de vaccins produites contre la grippe pandémique. Dès à présent, les industriels annoncent être en mesure de produire de 2 à 3 milliards de doses de vaccin contre le virus H5N1, s'agissant du vaccin à faible concentration antigénique en présence d'un adjuvant et administré en deux doses. C'est un progrès spectaculaire qui ouvre d'importantes perspectives, notamment pour la préparation de vaccins grippaux sur cellules dont la difficulté était liée au rendement antigénique faible.
Pour faire face à l'émergence d'une pandémie, en attendant de disposer d'une quantité suffisante de vaccins, des plans de préparation à la pandémie avaient été élaborés par l'O.M.S. et relayés par les États. Une aide importante a été attribuée aux pays les plus pauvres afin de contenir la circulation du virus. Au niveau international, les plans de préparation à la pandémie passent par la constitution de stocks d'antiviraux (Tamiflu⌖ et Relenza⌖) et de masques qui pourront limiter l'extension de la pandémie. L'épisode de la grippe aviaire H5N1 aura été le révélateur de l'insuffisance de préparation à une pandémie future dont la réalité ne fait pas de doute.
Jean-François SALUZZO
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