Linguiste, élève d'Antoine Meillet, Gustave Guillaume est l'auteur d'ouvrages comptant parmi les plus originaux et novateurs du xxe siècle. Il a enseigné à l'École pratique des hautes études de 1938 à 1960.
Ses essais, Le Problème de l'article et sa solution dans la langue française (1919), Temps et Verbe, théorie des aspects, des modes et des temps (1929) ; L'Architectonique du temps dans les langues classiques (1943), ont été réédités ensemble en 1965. Un nombre important d'articles, parus entre 1933 et 1958, ont été réunis sous le titre Langage et science du langage (1964). Les leçons qu'il a données pendant vingt-deux ans à l'E.P.H.E., dont le texte manuscrit est conservé au Fonds Gustave-Guillaume de l'université Laval à Québec, ont été publiées par les soins de Roch Valin.
La discipline linguistique fondée par Gustave Guillaume a été nommée psychomécanique du langage. C'est la science des mécanismes fondamentaux de la pensée commune qui interviennent dans la genèse de la langue, conçue comme le système des représentations à partir desquelles il est possible, par la médiation de signes appropriés, de produire des actes de langage et d'émettre des discours (purement mentaux ou réalisés physiquement par l'expression orale ou écrite). La psychomécanique se complète d'une psychosystématique, science des systèmes linguistiques institués, et d'une psychosémiologie, science des signes linguistiques dans leurs rapports avec les « signifiés de puissance » qu'ils évoquent et les « signifiés d'effet » qu'ils permettent d'effectuer. Les signifiés de puissance sont conçus comme des virtualités opératoires qu'une visée de discours vient actualiser par saisie en un point quelconque des mouvements — portés par un temps opératif — qu'elles préfigurent ; tout est donc cinétique et mécanique dans le fonctionnement du langage. Le verbe, par exemple, est une partie de la langue traduisant la genèse de l'image mentale du temps — la chronogenèse —, et chacune de ses formes — aspectuelles, modales, temporelles, personnelles — correspond à une saisie effectuée en un point du déploiement de cette opération. Ainsi se définit une linguistique de position, opérant par mouvement et interception de mouvement.
Une analyse approfondie de la nature du mot, dans la diversité des langues du monde, a amené Gustave Guillaume à concevoir une typologie linguistique intégrale, la « théorie des aires », qui demeure d'une grande fécondité. L'enseignement de Gustave Guillaume a marqué la pensée de bon nombre de linguistes tels R. L. Wagner, P. Imbs, R. Valin, B. Pottier, G. Moignet, J. Stéfanini, M. Molho, A. Joly, W. Hirtle, R. Martin, M. Wilmet, etc. Et l'on peut parler d'une école « guillaumienne », connue en France, au Canada, en U.R.S.S., au Japon, en Bulgarie, etc..
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