La première étape de la découverte d'un médicament consiste souvent à tester systématiquement de grandes collections de composés chimiques différents. Afin de pouvoir alimenter en molécules les robots de criblage biologique de plus en plus performants, les chimistes ont imaginé de préparer systématiquement toutes les combinaisons possibles de séries de réactifs (10 réactifs de type A réagissant avec 10 réactifs de type B fournissent 100 combinaisons A-B différentes). La chimie combinatoire est l'ensemble des techniques permettant de préparer ces combinaisons, soit en mélange (chimie combinatoire de première génération), soit sous forme de produits individuels (chimie combinatoire de seconde génération).
1. Criblage à haut débit et découverte des médicaments
Avec le séquençage systématique du génome humain et de plusieurs agents pathogènes, le nombre de cibles potentielles de médicaments a augmenté de manière exponentielle au cours des années 1990. Paradoxalement, les informations disponibles pour chacune de ces nouvelles cibles (récepteurs, enzymes ou éléments de régulation de l'expression des gènes) sont peu nombreuses. Dans certains cas, elles peuvent se réduire à la simple séquence nucléotidique d'un gène (on peut même ne pas connaître les molécules endogènes avec lesquelles se lie la cible), ce qui s'est traduit par l'émergence de ce qu'on appelle des « récepteurs orphelins ». Dans de telles conditions, en l'absence de tout renseignement concernant la structure tridimensionnelle de ces cibles, il n'est plus envisageable de concevoir de manière rationnelle des molécules susceptibles de s'y lier puis d'agir. Face à cette situation, l'industrie pharmaceutique a remis au goût du jour l'ancienne méthode de criblage systématique « en aveugle » de grandes collections de composés (chimiothèques). L'utilisation massive de la robotique et de l'informatique, jointe à la miniaturisation des tests biochimiques, a permis d'augmenter considérablement le nombre de composés susceptib […]
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