Adoptée par le Congrès le 30 mai 1854, la loi sur le Kansas-Nebraska délimite et organise le centre des Grandes Plaines ; deux territoires sont créés, le Kansas entre le 37e et le 40e parallèle, le Nebraska au nord du 40e parallèle. Contrairement au compromis du Missouri (1820), qui fixait la limite nord de l'esclavage dans l'ancienne Louisiane française, à 36030, la loi de 1854 laisse les pionniers libres de décider si oui ou non ils introduiront l'esclavage dans le Kansas et le Nebraska. Cette référence à la notion de souveraineté populaire avait pour but de satisfaire le Sud sans porter atteinte au Nord ; le résultat en fut une division, plus profonde encore, de l'opinion américaine, l'éclatement des partis traditionnels (création du Parti républicain), des luttes sanglantes entre esclavagistes et anti-esclavagistes dans les territoires eux-mêmes. La loi contribua à creuser le fossé entre le Nord et le Sud ; en ce sens, elle annonce la guerre de Sécession.
