L'azidothymidine (AZT) a été synthétisée dès 1964 dans le cadre de la recherche de nouveaux médicaments anticancéreux, mais c'est en 1985 que H. Mitsuya découvre son activité sur une culture de virus « HTLV-III ». Dès 1986, l'AZT devient le premier médicament actif dans la lutte contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les années 1987 à 1995 sont marquées par le développement d'autres inhibiteurs nucléosidiques ou non nucléosidiques de la transcriptase inverse. L'idée de combiner plusieurs médicaments s'impose en 1990 (R. Yarchoan et S. Broder). C'est la découverte d'une nouvelle cible antivirale enzymatique, l'aspartyl-protéase, qui ouvre la voie à la trithérapie : les antiprotéases bloquent la maturation des particules virales. Les premières synthèses ont lieu en 1993 sur la base des études cristallographiques du site actif de l'enzyme : la bio-informatique entre dans le domaine de la découverte des médicaments. Successivement, le ritonavir (1996), l'indinavir (1996), le nelfinavir (1997), le saquinavir (1998), l'amprénavir (2000) et le lopinavir (2001) sont mis sur le marché. Des résultats cliniques spectaculaires sont obtenus lorsqu'un inhibiteur de protéase est associé à deux inhibiteurs de transcriptase inverse : c'est la naissance de la trithérapie. Malheureusement, on n'éradique pas le virus. Si la mortalité a considérablement diminué, c'est au prix d'effets indésirables parfois difficiles à supporter.
François CHAST
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