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Les virus tumorigènes

La notion de cancer transmissible par un virus remonte au début du siècle. En 1907, puis en 1911, l'apparition rapide d'une tumeur chez un poulet infecté par un extrait tumoral aviaire avait en effet déjà été constatée (Ellerman, Bang et Rous). S'agissant d'extraits filtrés de manière à retenir les bactéries, la transmission à caractère infectieux ne pouvait qu'être le fait de virus.

On sait aujourd'hui que ces activités tumorigènes étaient transmises par le virus de l'érythroblastose aviaire et par le virus du sarcome de Rous. Depuis le milieu des années 1970, de nombreux autres virus tumorigènes ont été découverts, tandis que plusieurs mécanismes viraux de transformation cellulaire ont été caractérisés à l'échelle moléculaire. Des mécanismes analogues ont ensuite été mis en évidence dans les tumeurs d'origine non virale, qui constituent la grande majorité des cancers. Les virus tumorigènes apparaissent ainsi comme des agents, parmi d'autres, de mécanismes probablement très généraux de transformation cellulaire. C'est toutefois l'étude du cas particulier des tumeurs d'origine virale qui a ouvert la voie à la compréhension des mécanismes moléculaires du cancer, toutes étiologies confondues.

La transformation tumorale d'une cellule par un virus passe toujours par l'intégration du génome viral au génome cellulaire, sous forme de provirus. Le phénomène est donc constaté avec des rétrovirus, qui connaissent systématiquement cette étape d'intégration dans leur cycle, et avec des virus à ADN, dont l'intégration est beaucoup plus inhabituelle et peut être qualifiée d'accidentelle tant que les causes n'en sont pas connues.

En ce qui concerne les mécanismes de la tumorisation, on distingue les virus oncogènes, qui sont des rétrovirus induisant des transformations cellulaires extrêmement rapides et polyclonales, et les virus lents, qui comportent des virus à ADN et des virus à ARN, parfois seulement responsables de transformations monoclonales lentes.

Les virus oncogènes, dont font partie les deux virus aviaires observés au début du siècle, doivent leur activité tumorigène à la présence d'un oncogène dans leur génome. La découverte du premier oncogène, en 1975, dans un virus (Wang) a été suivie, dès l'année suivante, de l'observation du même oncogène, sous une forme peu différente dite proto-oncogène, dans le génome de cellules saines (Stéhelin, Bishop, Varmus).

Depuis lors, l'étude systématique des virus tumorigènes des oiseaux, des rongeurs, des félins et des singes a permis d'identifier des dizaines de virus oncogènes et d'oncogènes distincts – par exemple, le virus de l'érythroblastose aviaire porte l'oncogène v(pour viral)-erb B ; le virus de la leucémie murine, v-abl ; le virus du sarcome félin, v-kit ; le virus du sarcome simien, v-sis. Ces oncogènes viraux v-onc ont tous été retrouvés sous forme de proto-oncogènes dans différentes cellules eucaryotes, de la levure aux cellules de vertébrés supérieurs.

Les proto-oncogènes cellulaires codent des protéines qui assurent une fonction clé de la différenciation ou de la division cellulaire. Il s'agit typiquement de facteurs de croissance, de récepteurs à ces facteurs ou, encore, de kinases, c'est-à-dire d'enzymes phosphorylant d'autres enzymes pour en réguler l'activité. Un oncogène cellulaire, c(pour cellulaire)-onc, est une forme mutée du proto-oncogène correspondant ; mutation qui aboutit à une dérégulation soit de l'expression du gène, soit de l'activité de la protéine qu'il code.

La dérégulation et l'activation constitutive d'une fonction clé de la division cellulaire suffisent à induire la prolifération des cellules. En apportant dans la cellule un oncogène exprimé par le provirus, les rétrovirus oncogènes induisent donc directement la transformation.

L'expression d'un ou de plusieurs oncogènes est en fait un mécanisme commun à toutes les tumeurs, que l'oncogène exprimé dans les cellules transformées soit d'origine cellulaire ou virale. Simplement, lorsqu'un oncogène cellulaire est en cause, comme la mutation de gènes cellulaires implique la conjonction de facteurs multiples et mal connus, l'événement apparaît généralement aléatoire, alors que l'infection par un virus oncogène est une origine unique et bien définie de la transformation. La tumorisation qui s'ensuit touche simultanément toutes ou presque toutes les cellules infectées, dans un délai qui, expérimentalement, n'excède pas quelques jours.

L'infection par les virus tumorigènes lents est davantage à rapprocher de la tumorigenèse sporadique. L'infection n'équivaut pas directement à un événement transformant, puisque les virus lents ne portent pas d'oncogènes, mais en accroît plus ou moins la probabilité, puisque ces virus peuvent amplifier l'expression de proto-oncogènes cellulaires pour en faire des oncogènes. Le mécanisme d'amplification peut être de deux sortes : soit une séquence provirale qui comporte un promoteur de transcription se juxtapose à un proto-oncogène cellulaire, pour en amplifier l'expression par simple effet positionnel – effet dit de cis-activation ; soit une protéine de régulation virale, codée par le provirus, active un proto-oncogène situé à distance dans le génome cellulaire – effet dit de trans-activation.

La cis-activation est principalement le fait de rétrovirus. C'est alors une séquence LTR, comportant de puissants promoteurs de transcription (enhancers), qui s'intègre au voisinage de proto-oncogènes. Selon le site d'intégration et le proto-oncogène amplifié, la prolifération tumorale sera différente. Le rétrovirus aviaire ALV, par exemple, provoque un lymphome chez les oiseaux en se juxtaposant au proto-oncogène c-myc – qui devient ainsi oncogène –, et une érythroleucémie s'il se juxtapose à c-erb B.

Outre les virus lents aviaires, on connaît des rétrovirus tumorigènes cis-activateurs chez pratiquement toutes les espèces animales, excepté l'homme. L'espèce humaine est, en revanche, infectée par le VHB, virus à ADN qui, en tant que tel, fait figure d'exception parmi les virus cis-activateurs. Le VHB peut être à l'origine de cancers hépatiques selon le même mécanisme que des rétrovirus, un fragment du génome viral comportant un promoteur de transcription, à défaut de LTR, s'insérant en amont de gènes impliqués dans la différenciation et la division cellulaire (la dérégulation, par insertion du génome VHB, de l'expression du gène du récepteur béta de l'acide rétinoïque, impliqué dans la différenciation cellulaire, a été reconnue dans certains hépato-carcinomes). Comme l'intégration du génome du VHB, d'une part, n'est pas le cycle viral habituel, d'autre part semble se produire de manière aléatoire en n'importe quel point du génome cellulaire, on comprend que la transformation par intégration au site sensible n'ait rien d'un processus immédiat, mais survienne seulement chez quelques pour-cent des personnes infectées chroniquement, et après un délai de vingt à trente ans.

Les virus lents tra [...]

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Pour citer l’article

Vincent BARGOIN, « VIRUS », Encyclopædia Universalis [en ligne], consulté le 01 décembre 2021. URL : https://www.universalis.fr/encyclopedie/virus/