ONCOGENÈSE ou CANCÉROGENÈSE ou CARCINOGENÈSE

Les anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeurs

La découverte des proto-oncogènes et de leurs mécanismes d'activation en oncogènes a constitué une étape essentielle dans la compréhension de l'oncogenèse. Cependant, un certain nombre d'observations sur des cellules tumorales ou transformées en culture suggéraient l'existence d'autres gènes cellulaires dont les mutations pourraient être impliquées dans l'apparition des tumeurs. Par exemple, il est possible de faire fusionner ensemble deux cellules en culture de façon à obtenir un hybride cellulaire qui renferme l'ensemble des chromosomes des deux cellules. De tels hybrides cellulaires réunissant le patrimoine génétique d'une cellule capable de former des tumeurs par greffe sur animal à celui d'une cellule normale non tumorigène sont très souvent non tumorigènes, aussi longtemps qu'ils conservent la totalité des chromosomes des deux cellules initiales. Autrement dit, la non-tumorigénicité est génétiquement dominante par rapport à la tumorigénicité. Si la tumorigénicité cellulaire était uniquement déterminée par l'activation de proto-oncogènes en oncogènes, on s'attendrait au résultat inverse, puisque le génome de la cellule tumorigène apporte à l'hybride les oncogènes activés qu'il est supposé renfermer et qui devraient déterminer de façon dominante le comportement de la cellule hybride (cf. hybridation).

Ces observations ont été complétées ultérieurement par celles qui portent sur le transfert dans une cellule tumorigène d'un seul chromosome provenant d'une cellule normale. Par exemple, le transfert d'un chromosome 11 humain normal dans une cellule tumorigène dérivée d'une tumeur rénale de Wilms lui fait perdre sa tumorigénicité. Il semble donc qu'il existe dans les cellules normales des gènes dont l'activité contrebalance celle des oncogènes activés, et qu'on appelle, pour cette raison, gènes anti-oncogènes ou, mieux, gènes suppresseurs de tumeurs.

L'identification d'un premier gène suppresseur de tumeur a en fait été rendue possible par l'étude génétique d'une tumeur pédiatrique de l'œil, le rétinoblastome. Dans environ 60 p. 100 des cas, cette tumeur apparaît chez un enfant dont la famille n'a pas présenté antérieurement de cas de rétinoblastome (cas sporadique). Cependant, 40 p. 100 des cas concernent des enfants dont la famille a déjà présenté des rétinoblastomes (cas familiaux), et une étude génétique des familles à rétinoblastome montre qu'il existe, dans ces familles, une transmission héréditaire de la prédisposition à développer un rétinoblastome. Une analyse épidémiologique des rétinoblastomes sporadiques et familiaux réalisée par Knudson a conduit cet auteur à proposer, en 1972, que l'apparition d'un rétinoblastome est rendue possible par la survenue, dans une même cellule précurseur des cellules rétiniennes, de deux événements génétiques. Dans les cas sporadiques, les deux événements se produisent après la conception de l'enfant au cours du développement de l'œil. Dans les cas familiaux, un premier événement a déjà eu lieu dans la famille et concerne toutes les cellules des antécédents atteints, y compris les cellules reproductrices. Il est donc transmissible des parents aux descendants selon les lois de Mendel. Chez les individus ayant hérité de cette prédisposition, le deuxième événement nécessaire à l'apparition de la tumeur se produit après la conception. Ce modèle, dit à deux coups, permet en particulier de rendre compte des différences dans l'âge auquel apparaissent les tumeurs. Les rétinoblastomes familiaux apparaissent en effet très précocement, vers l'âge de un an, tandis que les cas sporadiques s'observent plus tard.

Le modèle de Knudson ne comportait aucune hypothèse sur la nature des gènes affectés dans le rétinoblastome ou sur le mécanisme de l'événement génétique dont ils sont l'objet. Cependant, des études de liaison entre prédisposition au rétinoblastome et transmission d'autres caractères héréditaires ainsi que des observations cytogénétiques ont établi une corrélation avec des pertes de matériel génétique observées sur le chromosome 13. Toutes ces observations ont conduit à l'identification et au clonage du gène du rétinoblastome, Rb, premier exemple de gène suppresseur de tumeur. Grâce à la connaissance du gène et de son produit (une protéine phosphorylée de 105 kDa localisée dans le noyau cellulaire) le modèle de Knudson a pu être traduit en termes moléculaires. Les deux événements postulés par le [...]

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Proto-oncogènes cellulaires
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Protéines produits de gènes proto-oncogènes
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