ONCOGENÈSE ou CANCÉROGENÈSE ou CARCINOGENÈSE

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Activation de proto-oncogènes en oncogènes dans les tumeurs

L'étude épidémiologique des cancers humains a conduit à la conclusion que, dans 60 à 80 p. 100 des cas, l'apparition d'un cancer est favorisée, ou provoquée, par un facteur de l'environnement. Dès la fin du xviiie siècle, le médecin anglais sir Percival Pott avait pu établir une corrélation entre l'exposition aux goudrons produits par la combustion de la houille et les cancers du scrotum observés chez les ramoneurs. Il est bien connu également que l'exposition prolongée aux rayons ultraviolets de la lumière solaire est un facteur de risque pour le développement de tumeurs épidermiques, qui apparaissent dans les régions du corps exposées au soleil. De même, la relation entre cancers et radiations constatées chez les premiers radiologistes utilisant les rayons X est bien établie. En outre, l'utilisation des modèles animaux avait permis d'identifier de nombreuses substances chimiques qui provoquent l'apparition de cancers très divers. On savait que les rayons ultraviolets ou les hydrocarbures polycycliques présents dans les goudrons provoquent dans la structure de l'ADN des cellules exposées des lésions qui, si elles ne sont pas réparées par des enzymes dites de réparation, ont un effet mutagène.

C'est encore l'usage de la transformation cellulaire in vitro qui a permis de franchir un pas de plus dans l'identification des mécanismes de l'oncogenèse. Il est en effet possible de transférer dans un fibroblaste de souris non transformé (lignée cellulaire NIH3T3) de l'ADN de haut poids moléculaire extrait d'une cellule transformée ou tumorale. On voit alors apparaître, avec une faible fréquence au cours de ces expériences de transfection, des cellules transformées porteuses d'un gène provenant de la cellule tumorale initiale. Grâce aux méthodes du génie génétique, l'identification d'un gène transfecté responsable de la transformation est possible. Une des premières expériences de ce type, réalisée simultanément en 1982 par Weinberg et par Wigler et leurs collaborateurs, a permis de montrer que la transformation cellulaire observée avec de l'ADN extrait d'une cellule de tumeur humaine de la vessie peut être attribuée à la transfection, dans la cellule 3T3 réceptrice, d'une version mutée du proto-oncogène c-Ha-ras. Ce proto-oncogène avait été antérieurement identifié chez les rongeurs, grâce à son activation par le rétrovirus du sarcome murin de Harvey. Cette première expérience a été suivie de beaucoup d'autres, qui ont permis de reconnaître l'existence de versions oncogènes de nombreux proto-oncogènes cellulaires dans diverses tumeurs humaines.

Dans le cas du proto-oncogène Ha-ras, la conversion en oncogène est le résultat d'une mutation ponctuelle qui change un aminoacide dans la protéine qui sera le produit du gène. L'importance de l'activation par mutation d'un proto-oncogène a été confirmée par deux types d'expérimentation sur modèles animaux. On sait induire chez le rat l'apparition de tumeurs mammaires par une seule administration d'un cancérogène chimique, la N-nitroso-N-méthylurée. Dans au moins 80 p. 100 des tumeurs apparues, on constate une mutation du gène Ha-ras. Il est également possible, en introduisant une copie d'un gène Ha-ras mutée dans un œuf fécondé de souris, d'obtenir des lignées de souris dites transgéniques, qui portent dans toutes leurs cellules le gène muté et le transmettent à leurs descendants. Ces lignées transgéniques présentent alors, avec une fréquence qui peut atteindre 100 p. 100, des tumeurs dont la localisation dépend du tissu dans lequel s'exprime le gène muté. Le ciblage de l'expression vers la glande mammaire ou vers le foie peut être obtenu en plaçant en amont du gène utilisé des séquences régulatrices appropriées, conduisant soit à des tumeurs mammaires, soit à des hépatocarcinomes. Ces expérimentations confirment bien que la mutation d'un proto-oncogène en oncogène peut représenter une étape importante dans l'oncogenèse.

Cependant, d'autres mécanismes moléculaires d'activation d'un proto-oncogène en oncogène sont également observés. Parmi les plus fréquemment rencontrés dans les tumeurs humaines, citons les amplifications de gènes et les translocations chromosomiques. On détecte, par exemple dans les noyaux cellulaires de nombreuses tumeurs humaines, des struc [...]

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Virus du sarcome de Rous

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Rétrovirus : cycle réplicatif

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Proto-oncogènes cellulaires

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Protéines produits de gènes proto-oncogènes

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Écrit par :

  • : directeur de recherche au C.N.R.S., directeur du laboratoire d'oncologie moléculaire, Institut Gustave-Roussy

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Pour citer l’article

Roger MONIER, « ONCOGENÈSE ou CANCÉROGENÈSE ou CARCINOGENÈSE », Encyclopædia Universalis [en ligne], consulté le 22 mai 2022. URL : https://www.universalis.fr/encyclopedie/oncogenese-cancerogenese-carcinogenese/