ONCOGENÈSE ou CANCÉROGENÈSE ou CARCINOGENÈSE

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La découverte des proto-oncogènes. Leur conversion en gènes oncogènes viraux

Les premières études expérimentales sur l'oncogenèse, dont les travaux d'Ellerman et Bang et de Rous sont d'excellents exemples, ont fait appel à des modèles animaux. Ces modèles, qui ont permis la découverte des premiers virus oncogènes, ont également conduit à l'identification d'agents chimiques ou physiques qui sont capables de provoquer l'apparition de tumeurs lorsqu'ils sont administrés à un animal d'expérience. Malgré l'intérêt que continue à présenter l'expérimentation animale, la longueur et la lourdeur des expériences ainsi que l'incapacité d'identifier les premiers événements cellulaires qui vont conduire à la formation d'une tumeur d'un volume suffisant pour permettre sa détection ont incité les chercheurs à recourir à des modèles expérimentaux constitués par des cellules cultivées in vitro. Il a cependant fallu attendre que des méthodes de culture relativement simples et reproductibles aient été élaborées pour qu'il devienne possible de généraliser cette approche dans de nombreux laboratoires.

La mise en culture de cellules dérivées d'embryons d'oiseaux ou de rongeurs dans des milieux de culture comportant 10 p. 100 de sérum de veau fœtal comme source de facteurs de croissance, d'hormones et de protéines qui permettent l'attachement des cellules à la surface du récipient de culture permet la prolifération d'un type de cellules, le fibroblaste. Les fibroblastes embryonnaires considérés comme normaux adhèrent fortement au récipient de culture et prolifèrent jusqu'à ce qu'ils forment une seule couche de cellules recouvrant toute la surface qui leur est offerte. Leur prolifération s'arrête alors dans un état qu'on appelle inhibition de contact. Pour obtenir une nouvelle population de fibroblastes proliférants, il faut détacher les cellules du récipient grâce à un traitement ménagé par une enzyme protéolytique appropriée (trypsine) et les réensemencer dans de nouveaux récipients en nombre tel que les cellules qui vont à nouveau s'attacher ne recouvrent pas la totalité du flacon. Cette opération pourra être répétée avec succès plusieurs fois. Cependant, après un certain nombre de ces passages en culture, on assiste à un phénomène appelé crise, au cours duquel les fibroblastes perdent leur aptitude à se multiplier et finalement meurent. L'exposition des cellules proliférantes à des agents cancérogènes et, particulièrement, leur infection par des virus oncogènes sont cependant capables de changer radicalement le sort d'au moins une partie des cellules, qui subissent une transformation de leurs propriétés morphologiques et de leurs caractères de prolifération.

Les cellules transformées peuvent se distinguer des cellules normales par une moindre adhérence au substrat, qui s'accompagne d'une morphologie moins aplatie, par la perte de l'inhibition de contact, ce qui permet aux cellules transformées de former de multiples couches de cellules, et par une moindre dépendance vis-à-vis des facteurs de croissance apportés par le milieu, qui rend les cellules transformées capables de proliférer en présence de faibles concentrations de sérum. La perte d'adhérence au substrat peut s'accompagner de la capacité des cellules à proliférer en suspension dans un milieu partiellement gélifié par l'addition d'une petite quantité d'agar et de former des colonies sphériques. Enfin, les cellules transformées en culture peuvent acquérir l'aptitude à former une tumeur, lorsqu'on les greffe à l'animal. Il faut bien entendu, dans ce cas, tenir compte du phénomène de rejet de greffe, et choisir un animal receveur histocompatible avec la cellule transformée. En fait, on utilise souvent aujourd'hui comme receveurs des souris mutantes dépourvues de thymus (souris nude), qui acceptent les greffes de cellules d'origines très diverses, y compris celles des cellules humaines transformées ou dérivées de tumeur.

C'est l'utilisation des cultures cellulaires qui a permis, à partir des années 1970, d'analyser les mécanismes de l'oncogenèse, en même temps que les méthodes de la biologie moléculaire rendaient possible une étude du pouvoir transformant des virus oncogènes.

Lesinformations génétiques qui donnent au virus du sarcome de Rous ses propriétés biologiques sont inscrites dans la séquence d'une longue molécule d'acide ribonucléique (ARN). Grâce à une étude génétique du virus, associée à une étude biochimique de la molécule d'ARN qui constitue son génome, une identification des gènes du virus et leur localisation physique le long de cette molécule ont pu être réalisées (fig. 1). Il est alors apparu que le génome viral renferme, d'une part, des gènes dont les fonctions sont essentielles à la reproduction du virus lorsqu'il infecte une cellule hôte et, d'autre part, un gène auquel on a donné le nom de gène sarcomatogène (src, en abrégé). La fonction de ce gène n'est pas indispensable au déroulement du cycle de multiplication du virus ; par contre, elle est responsable de l'aptitude du virus à provoquer la transformation de cellules embryonnaires en culture ou à induire la formation d'un sarcome, lorsqu'on l'injecte au poulet. L'expression du gène src aboutit à la production d'une protéine phosphorylée d'une masse de 60 kDa, la protéine pp60src, qui s'est ultérieurement révélée porter une activité enzymatique capable de transférer des groupes phosphate de l'ATP sur des résidus tyrosine de protéines cibles(activité tyrosine-protéine-kinase). L'étude de divers mutants spontanés ou obtenus par mutagenèse dirigée a conduit à la conclusion que l'activité kinase de pp60src est nécessaire à la conversion d'une cellule normale en cellule transformée, ainsi qu'au maintien ultérieur des propriétés qui signent la transformation.

Virus du sarcome de Rous

Dessin : Virus du sarcome de Rous

Structure du génome du virus du sarcome de Rous. Une particule virale renferme deux molécules de l'ARN viral dont la carte génétique est détaillée sur la figure. La relation entre les gènes viraux gag, pol et env et les protéines constituant la particule virale infectieuse est indiquée.... 

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Que le génome du virus du sarcome de Rous fût constitué par de l'ARN et qu'il y ait persistance des gènes viraux oncogènes dans les cellules transformées posait un problème qui fut résolu en 1970, lorsque, indépendamment, H. Temin et D. Baltimore démontrèrent que le virus possède un gène (dit pol) qui code une enzyme, la transcriptase-inverse, capable de transcrire en ADN les informations génétiques virales. Jusqu'alors, seule la transcription d'ADN en ARN était connue : c'était le « dogme central » de la biologie moléculaire. Le phénomène inverse, appelé rétrotranscription, constaté chez les virus de la famille du virus du sarcome de Rous, permet de les rattacher à la classe des rétrovirus. La molécule d'ADN produite par rétrotranscription est appelée le provirus (fig. 2) ; elle s'intègre définitivement dans un chromosome cellulaire, et sera par la suite exprimée et transmise à travers les générations cellulaires en même temps que les gènes cellulaires eux-mêmes, ce qui assure la production permanente de la protéine pp60src. Grâce à [...]

Rétrovirus : cycle réplicatif

Dessin : Rétrovirus : cycle réplicatif

Cycle réplicatif d'un rétrovirus. L'ARN viral à simple brin, après pénétration dans une cellule hôte, est transcrit par la transcriptase inverse du virus en ADN viral à deux brins qui s'intègre dans un chromosome de la cellule, pour donner le provirus. Le provirus est encadré par des... 

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Virus du sarcome de Rous

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Rétrovirus : cycle réplicatif

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Proto-oncogènes cellulaires

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Protéines produits de gènes proto-oncogènes

Protéines produits de gènes proto-oncogènes
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  • : directeur de recherche au C.N.R.S., directeur du laboratoire d'oncologie moléculaire, Institut Gustave-Roussy

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Pour citer l’article

Roger MONIER, « ONCOGENÈSE ou CANCÉROGENÈSE ou CARCINOGENÈSE », Encyclopædia Universalis [en ligne], consulté le 01 décembre 2021. URL : https://www.universalis.fr/encyclopedie/oncogenese-cancerogenese-carcinogenese/