MICROBIOME ET SANTÉ

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Les divers microbiotes humains

Les divers microbiotes humains
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Diversité des maladies liées au microbiote intestinal

Diversité des maladies liées au microbiote intestinal
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Les cellules de l’épithélium intestinal

Les cellules de l’épithélium intestinal
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Le champignon asiatique Antrodia cinnamomea

Le champignon asiatique Antrodia cinnamomea
Crédits : Chang Gung Biotechnology

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Notre corps abrite une communauté complexe de milliards de microbes, surtout des bactéries, mais aussi des virus, levures et protozoaires, qui ensemble sont dix fois plus nombreux que nos cellules. Dans des conditions normales, cette population vit en équilibre avec l’organisme et joue plusieurs rôles physiologiques importants pour notre santé : ainsi des souris sans bactéries intestinales vivent-elles nettement moins longtemps que les souris normales. À l’inverse, certains de ces microbes peuvent se multiplier et cette prolifération sélective a souvent des effets néfastes pour la santé.

Le microbiome est généralement défini comme l’ensemble des micro-organismes vivant à la surface et à l’intérieur du corps. Si le microbiome est l’ensemble de cette flore, le microbiote est restreint à la flore d’un organe. L’existence d’une flore intestinale est connue depuis le xixe siècle. L’importance de ce microbiote sur la santé, ici surtout des bactéries intestinales Lactobacillus et Bifidobacterium, a été proposée il y a plus de cent ans par le biologiste franco-russe Élie Metchnikov (1845-1916), un des deux lauréats du prix Nobel de physiologie ou médecine en 1908, qui passa plusieurs de ses années les plus productives à l’Institut Pasteur à Paris. Bien que la conclusion de Metchnikov n’ait alors pas été étayée par l’expérience, elle se vérifie de nos jours et donne au microbiome une place importante dans la physiopathologie de l’organisme humain.

Il a fallu en effet attendre les progrès impressionnants des techniques de séquençage de l’ADN dans les années 1990 pour identifier les changements qui surviennent dans le microbiome d’un sujet et reconnaître l’ampleur du rôle des microbes commensaux dans la physiologie humaine normale et le développement de maladies. Le microbiote de chaque organe peut désormais être déterminé à l’aide de la PCR (polymerase chain reaction ou réaction en chaîne par polymérase), une technique qui permet l’amplification de l’ADN contenu dans un prélèvement, suivie du séquençage à l’aveugle de l’ADN amplifié. L’analyse informatique des innombrables séquences obtenues permet de déterminer la nature des micro-organismes présents dans le spécimen donné sans avoir à cultiver les microbes. Ces techniques permettent également de quantifier les espèces microbiennes présentes dans le spécimen, afin d’obtenir des variations quantifiées.

L’analyse qualitative et quantitative des microbiotes d’un sujet, sain ou malade, n’est cependant pas suffisante pour affirmer qu’il existe un lien entre les variations du microbiote et la santé. Il faut pouvoir lui associer une analyse clinique robuste de l’hôte et, en l’absence d’expérimentation humaine, on devra s’appuyer sur un modèle expérimental pour vérifier les hypothèses : on choisira la souris, tout en sachant que ce qui est vrai pour elle ne l’est pas nécessairement pour l’homme. Ainsi nos connaissances sont-elles encore « en construction » et, si le lien entre l’état du microbiome humain et la santé humaine est désormais certain, on ne saurait proposer de mode d’action simple ni même général.

De ce fait, on a préféré présenter ici le rôle des principaux microbiotes dans le développement de maladies et le maintien de la santé, qui apportent chacun un éclairage particulier sur le rôle de ces communautés microbiennes.

Le microbiote intestinal et la santé

L'étude du microbiote intestinal est de loin la plus avancée par rapport à celle des autres microbiotes, peut-être en raison du rôle joué par les bactéries intestinales dans un grand nombre de maladies. Plus de 1 000 espèces bactériennes ont été identifiées dans l’intestin humain. Cependant, 90 p. 100 d'entre elles appartiennent aux bactéries Firmicutes et Bacteroidetes, les 10 p. 100 restants étant constitués principalement de protéobactéries, actinobactéries, Verrucomicrobia, fusobactéries et cyanobactéries. Le nombre et la diversité des bactéries intestinales le long du tube digestif varient en fonction de plusieurs facteurs, dont le péristaltisme intestinal, le temps de transit du bol alimentaire, le pH, le niveau d'oxygène et la disponibilité des nutriments. Le nombre de bactéries augmente progressivement de l'estomac au côlon, qui en contient la majeure partie. Des facteurs génétiques et alimentaires influencent la composition du microbiote intestinal et une grande variabilité a été notée entre individus.

Les bactéries du microbiote intestinal vivent généralement en symbiose avec l'hôte et produisent plusieurs effets physiologiques bénéfiques, voire indispensables. Elles améliorent la digestion et l'extraction de l'énergie des aliments ; elles produisent des vitamines (biotine et vitamine K) ; elles régularisent le métabolisme et la prolifération des cellules de l'épithélium intestinal ; elles neutralisent certains médicaments et toxines ; et elles s’opposent aux agents pathogènes. En outre, les microbes intestinaux jouent un rôle crucial dans le développement du système immunitaire, produisant des effets qui retentissent non seulement sur l'intestin, mais aussi sur l’ensemble du corps.

Les divers microbiotes humains

Les divers microbiotes humains

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Chaque interface du corps avec l'extérieur possède un microbiote particulier. Les micro-organismes de chaque microbiote contribuent, lorsque leurs populations sont en déséquilibre, à de nombreuses familles de maladies. 

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Microbiote intestinal et maladie inflammatoire de l’intestin

La maladie inflammatoire de l’intestin regroupe la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique. Selon l’O.M.S., il existe environ 2 millions de personnes atteintes par ces maladies en Europe. L’inflammation est due à l’interaction entre prédispositions génétiques du sujet et facteurs environnementaux, parmi lesquels figure le microbiote intestinal. Dans ce cas comme dans celui de pathologies intestinales moins sérieuses, on possède des indications sur les mécanismes en jeu. Certaines bactéries pathogènes telles que Ruminococcus gnavus sont présentes en faible quantité chez la majorité des sujets sains. Quand elles prolifèrent, comme à la suite d’un traitement prolongé aux antibiotiques, ces bactéries deviennent pathogènes : elles dégradent le mucus qui recouvre et protège l’épithélium intestinal et sécrètent des toxines qui activent les cellules intestinales de l’immunité non spécifique. L’ensemble de ces actions cause des dommages tissulaires et une réponse inflammatoire.

Cette prolifération bactérienne particulière est due à plusieurs facteurs. La croissance de certains micro-organismes dans l’intestin dépend de leur compétition avec les autres micro-organismes pour l’accès aux nutriments. Les populations sont normalement en équilibre. Mais certains nutriments favorisent la croissance de micro-organismes précis aux dépens des autres, d’où un déséquilibre au sein des populations bactériennes. De fait, le nombre de bactéries commensales « normales » est réduit dans les fèces de patients atteints de maladies inflammatoires de l’intestin. Or ces bactéries (y compris les Faecalibacteria et Roseburia) transforment les polysaccharides alimentaires en acides gras à chaîne courte (comme l’acide butyrique et l’acide propionique) qui ont des propriétés anti-inflammatoires et contribuent également au métabolisme de l’épithélium intestinal. La réduction des bactéries commensales, souvent liée à la prise d’antibiotiques, participe donc au développement de l’inflammation intestinale. Enfin, les prédispositions génétiques à la maladie inflammatoire de l’intestin concernent des gènes impliqués dans l’inhibition de la réponse inflammatoire et des gènes responsables de la reconnaissance des bactéries par le système immunitaire. Ainsi, une réaction inappropriée de l’intestin vis-à-vis des bactéries commensales de l’intestin peut être associée à l’inflammation intestinale en favorisant la prolifération d’un agent pathogène.

Cet exemple montre la complexité des mécanismes en jeu : le microbiote intestinal contribue de diverses façons tant à l’évitement qu’au développement de la maladie inflammatoire de l’intestin, ici en agissant sur la genèse, l’entretien et l’arrêt de la réaction inflammatoire. Ce phénomène n’est donc pas un simple rapport de cause à effet, mais il traduit une rupture de l’équilibre entre micro-organismes et molécules à effets antagonistes.

Le microbiote intestinal instruit le système immunitaire

La grande majorité des cellules du système immunitaire du corps humain (env. 80 p.100) est située à l’intérieur de la muqueuse intestinale ou à son voisinage. Ces cellules sont ainsi aux avant-postes de l’interface la plus grande entre l’organisme et l’extérieur. À l’état normal, ces cellules protègent l’hôte contre les pathogènes présents dans l’intestin, tout en tolérant (respectant) les tissus de l’organisme, la nourriture et les microbes commensaux. En outre, ces cellules, lymphocytes et cellules dendritiques, après avoir séjourné dans la muqueuse intestinale, peuvent se répartir rapidement dans tout l’organisme, y compris dans d’autres muqueuses. L’interface entre microbiote et système immunitaire intestinaux est essentielle : une absence de réaction des cellules immunitaires contre les pathogènes ou une hyper-activation de ces cellules contre la nourriture ou les bactéries commensales sont autant de causes de maladies. Le maintien de l’équilibre entre l’activation et l’inhibition des réactions immunitaires de l’environnement intestinal est donc crucial pour la santé.

Diversité des maladies liées au microbiote intestinal

Diversité des maladies liées au microbiote intestinal

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Les variations de la composition du microbiote intestinal sont le point de départ de nombreuses maladies dans différents organes. Une fois la maladie initiée en un point précis de l'organisme, elle se développe ensuite de manière largement autonome. « Soigner » le microbiote intestinal aide... 

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Lutte contre les infections bactériennes et virales

La contribution du microbiote intestinal à la protection contre les infections a été mise en évidence à l’aide de souris dont l’intestin est dépourvu de microbes (germ-free mice). Ces souris, qui sont des créations expérimentales, sont plus maigres et plus faibles que les souris ordinaires ; elles sont également plus sensibles aux infections et vivent moins longtemps que les souris témoins. Cela s’explique notamment par le faible développement de leur système immunitaire. Le microbiote intestinal fournit donc les signaux nécessaires à la maturation du système immunitaire et est à ce titre essentiel à la mise en place de la protection immunologique. Les cellules du système immunitaire, qui sont « éduquées » lors de leur contact avec les microbes intestinaux, circulent dans tout le corps et contribuent à le protéger contre les micro-organismes pathogènes d’origine intestinale, mais aussi contre les micro-organismes pathogènes présents dans d’autres muqueuses et dans le reste de l’organisme. Du même coup, les caractéristiques du microbiote intestinal tel qu’il s’établit dans les premiers mois de la vie ont, en modulant celles du système immunitaire, des répercussions sur l’ensemble du corps.

Microbiote intestinal et allergies

Une manifestation d’allergie est due à la libération de molécules comme l’histamine et les anticorps IgE par des cellules du système immunitaire. Cette libération peut être accidentelle, mais elle est le plus souvent liée à la reconnaissance par le système immunitaire de molécules, les allergènes, contre lesquelles il n’a pas appris à réagir correctement et répond alors de manière excessive. Or l’alimentation apporte une incroyable diversité de substances. Des accidents allergiques d’origine alimentaire surviennent de temps à autre. Pourquoi ne sont-ils pas plus fréquents ?

Les cellules de l’épithélium intestinal

Les cellules de l’épithélium intestinal

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L'épithélium intestinal est replié en villosités, bordées par une monocouche cellulaire issue de l'association de nombreux types cellulaires. Ces cellules sont classiquement regroupées en cellules immunitaires et en cellules de l'épithélium stricto sensu, mais toutes participent à la... 

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Asthme et troubles respiratoires allergiques

L'augmentation récente de la fréquence de l'asthme et des allergies dans les pays développés a conduit à se demander si l’hygiène corporelle parfois excessive dans les pays industrialisés n’en était pas responsable. Selon cette hypothèse, la réduction des contacts avec les bactéries commensales et pathogènes immédiatement après la naissance pourrait perturber la mise en place du microbiome et induire des déficiences dans le contrôle des effecteurs de l’allergie, menant à l'asthme et aux allergies chez l’enfant et l’adulte. Ce processus peut être expliqué par la présence de deux sous-types de lymphocytes T auxiliaires (T helper cells), appelés Th1 et Th2, connus pour agir de manière antagoniste, le premier favorisant le versant « anticorps » de l’immunité, le second le versant cellulaire. Les nouveau-nés ont tendance à développer une réponse Th2. Le microbiote intestinal est nécessaire pour l’équilibre entre les deux types de réponses. Le manque de colonisation ou une colonisation inadéquate pourrait alors entraîner une réponse déséquilibrée en faveur du versant Th2, favorisant le développement de troubles respiratoires allergiques.

Chez l’adulte, une alimentation riche en fibres provoque la production d'acides gras à chaîne courte par le microbiote intestinal. Ces molécules circulent dans tout le corps et ralentissent le développement des cellules de type Th2, réduisant par conséquent la réponse allergique, notamment au niveau pulmonaire. De fait, les souris qui consomment des aliments pauvres en fibres présentent une réaction allergique pulmonaire grave par comparaison avec les souris qui consomment de grandes quantités de fibres. Enfin, le traitement – très banal – aux antibiotiques à spectre large conduit à une perte de bactéries intestinales et amplifie les allergies pulmonaires.

Ces observations laissent penser que « l'épidémie » d'allergies qui frappe les pays développés, en particulier les enfants, pourrait être due à un excès d’hygiène corporelle, mais aussi à un moindre apport en fibres et à l’augmentation de la consommation d'antibiotiques, deux facteurs qui influencent fortement la biologie du microbiote intestinal.

Un rôle dans les maladies auto-immunes ?

Chez certains individus, le système immunitaire se retourne contre une partie de l’organisme qui l’héberge. Cette dysfonction majeure est à l’origine de nombreuses pathologies graves : les maladies auto-immunes. Quelques données suggèrent que le microbiote intestinal pourrait jouer un rôle dans l’évolution de ces maladies. Ainsi, les bactéries du genre Prevotella sont abondantes dans les fèces de 75 p. 100 des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, au lieu de seulement 21 p. 100 chez les individus sains. L’argument est faible, mais on a également observé que la colonisation de l'intestin de souris par ces mêmes bactéries les rend plus sensibles à un processus inflammatoire.

Des études expérimentales ont montré que le microbiote intestinal pourrait influencer le développement de maladies auto-immunes du système nerveux central, comme la sclérose en plaques. Il n’existe pas de données chez l’homme, mais les symptômes semblables à la sclérose en plaques observés chez les souris auxquelles on a injecté un auto-antigène (la protéine basique de la myéline qui est la cible du système immunitaire pendant la maladie) peuvent être atténués par un traitement antibiotique ou par le maintien des souris dans des conditions stériles. De plus, la découverte récente que les cellules T auxiliaires, dites Th17, sont associées au développement de maladies auto-immunes, permet une expérimentation précise. Des bactéries filamenteuses segmentées comme Candidatus arthromitus activent les cellules de type Th17 dans l’intestin. Ces cellules sont antagonistes des T-reg, également éduquées par le microbiote intestinal. En outre, des souris sans germes ensemencées avec ces bactéries développent des signes d'arthrite et de sclérose en plaques, ce que l’on attribue aux anomalies du développement de leur système immunitaire. Ces données récentes ouvrent une voie nouvelle dans l’étude des maladies auto-immunes humaines. On retrouve une fois de plus le rôle important du microbiome pour la préservation de l’équilibre physiologique, ici entre effets antagonistes de T-reg et de Th17.

Des interventions dans tout l’organisme

Les exemples précédents établissent une relation entre la composition du microbiome et l’état fonctionnel du système immunitaire. Le microbiote digestif joue d’autres rôles en pathologie, moins clairement établis mais probables : développement de l'obésité et du diabète qui lui est associé, cancers du tractus digestif mais aussi troubles du système cardiovasculaire. L’effet est indirect et passe par la libération de substances toxiques et inflammatoires par le microbiome. Le processus inflammatoire interfère avec la physiologie normale du sujet et rejoint d’autres causes de ces troubles.

De nombreuses données portent sur le métabolisme des graisses. Selon une observation déjà ancienne, des animaux consommant de faibles doses d'antibiotiques après la naissance montrent une croissance plus rapide et une augmentation de leur graisse corporelle à l’âge adulte. C’est d’ailleurs sur cette observation qu’est fondée l'utilisation d'antibiotiques chez les animaux d’élevage, une pratique maintenant interdite depuis 2006 dans les pays de l’Union européenne.

Ce résultat est étayé par l’expérience. Le transfert du microbiote intestinal de souris normales à des souris sans germes augmente de 60 p. 100 leur graisse corporelle et leur résistance à l'insuline, laquelle est liée au développement du diabète de type 2 et de l’obésité. La transplantation du microbiote intestinal de souris génétiquement obèses, également utilisées comme modèle animal du diabète de type 2, à des souris sans germes, transfère obésité et diabète aux souris receveuses. Le microbiote intestinal des souris obèses peut extraire davantage d'énergie de la nourriture par comparaison avec le microbiote des souris maigres : l'analyse génétique a montré que le microbiote intestinal des souris obèses contenait davantage de gènes impliqués dans la dégradation des nutriments, ce qui améliore l’extraction d’énergie de la nourriture.

Un autre mécanisme est sans doute à l’œuvre. L’intestin d’un individu consommant un régime riche en graisse devient graduellement poreux (ce qui est probablement dû à l’affaiblissement des jonctions entre les cellules intestinales). Les endotoxines libérées par des bactéries intestinales à Gram positif entrent alors dans la circulation sanguine et activent les cellules de l’immunité innée (neutrophiles et macrophages) qui sécrètent en réponse des molécules pro-inflammatoires, lesquelles propagent l’inflammation à l’ensemble du corps. Ces molécules inflammatoires agissent aussi sur le pancréas et les tissus périphériques, diminuant ainsi l’action de l’insuline et provoquant, à la suite d’une stimulation répétée, le diabète et l'obésité.

Sauf dans les rares cas où ils sont purement liés à une anomalie génétique, les cancers sont provoqués par une série de facteurs et une accumulation d’anomalies dans l’ADN. Souvent, un processus inflammatoire chronique sous-tend la maladie. Les microbiomes semblent bien participer à cette évolution. C’est probablement le cas pour les cancers gastriques, qui ne sont pas purement dus à la présence de la bactérie Helicobacter pylori dans l'estomac. C’est certainement le cas pour les cancers intestinaux. Dans un modèle de cancer du côlon induit par la consommation du cancérigène azoxyméthane chez la souris, on a constaté que les souris colonisées par la souche de E. coli NC101 (présente en quantité accrue dans l’intestin de souris montrant des signes d’inflammation) développent des cancers du côlon, alors que les souris témoins développent rarement ces tumeurs. Outre l’activation de l’inflammation locale, la capacité des bactéries à induire le cancer semble être liée à la production de toxines bactériennes qui provoquent des lésions irréversibles de l'ADN, telle la colibactine.

Le transfert du microbiote intestinal de souris atteintes de cancer colorectal provoque deux fois plus de tumeurs colorectales chez les animaux receveurs que le transfert de microbiote intestinal entre animaux en bonne santé. Le microbiote intestinal des patients et animaux atteints de cancer du côlon est modifié : il montre une augmentation des bactéries pathogènes pro-inflammatoires. La réduction de bactéries telles que les firmicutes, Faecalibacterium prausnitzii et Eubacterium rectale, qui, elles, produisent des molécules anti-inflammatoires, est décelée chez ces mêmes patients, ce qui renforce le rôle d’un déséquilibre entre bactéries pro- et anti-inflammatoires dans l’évolution des cancers du système digestif.

Les effets peuvent être à distance. Un régime alimentaire riche en graisse provoque la croissance de Clostridium XI qui transforme certains acides biliaires en acide désoxycholique, un métabolite toxique qui retourne au sang et induit non seulement des réactions inflammatoires, mais surtout le cancer hépato-cellulaire chez la souris. De façon plus générale, les dérivés d’acides biliaires produits par le microbiote intestinal du côlon et présents en grande quantité dans un régime riche en graisse, représentent un facteur d’amplification de cancers de l’estomac, du côlon et du foie. Enfin, de nombreuses substances toxiques, particulièrement les produits de dégradation de molécules de synthèse, telles que les médicaments et les pesticides alimentaires, sont « détoxifiées » par le foie par ajout de molécules hydro-solubles comme l’acide glucuronique. Le produit détoxifié est éliminé par la bile. Cependant, des bactéries intestinales peuvent libérer le produit toxique en clivant l’acide glucuronique. Le produit toxique retourne alors dans le sang. Cette capacité du microbiote intestinal à « toxifier » le matériel qui lui parvient s’étend à la production de nombreuses substances toxiques et cancérigènes à partir de l’alimentation (amines, ammoniac, acides gras à chaîne ramifiée, indole, acide phénylacétique et autres composés soufrés).

On ne saurait trop souligner la complexité de la relation entre microbiome et cancers. Cette complexité est d’autant plus grande que, aux fluctuations de la flore intestinale, s’ajoutent celles du régime alimentaire du sujet. Les maladies du foie mettent justement en rapport une alimentation riche en graisse et le ralentissement du flux d'acide biliaire dans l'intestin, ce qui peut provoquer la prolifération de certaines bactéries intestinales et des lésions de la muqueuse de l’intestin. Une fois de plus, des composés pro-inflammatoires peuvent atteindre le foie et y induire inflammation, stress oxydatif et accumulation de lipides. Le cumul de ces effets peut provoquer l’accumulation de graisse dans le foie, endommager les vaisseaux sanguins et déboucher sur des pathologies graves comme la dégénérescence des tissus hépatiques.

Un dernier exemple de ces pathologies provoquées en cascade par le microbiote digestif concerne le système cardiovasculaire. Les médecins ont depuis longtemps remarqué que les gencives des patients atteints de maladies cardio-vasculaires sont infectées. En outre, les bactéries des lésions buccales sont souvent décelées dans les plaques d'athérome de patients souffrant de troubles cardiaques. Ces bactéries sont passées dans la circulation sanguine, ont colonisé la paroi d’un vaisseau et provoqué une réaction inflammatoire locale, ce qui peut déclencher des endocardites et surtout des thromboses. Au lieu de parler ici de microbiome, on peut considérer ce phénomène comme une infection ordinaire. En revanche, une alimentation riche en choline et carnitine (qui sont retrouvés principalement dans les œufs et la viande rouge) peut favoriser la croissance de bactéries qui transforment ces composés en oxyde de triméthylamine (trimethylamine N-oxide ou TMAO), un composé potentiellement toxique qui contribue au développement de l’athérosclérose. Le niveau de TMAO présent dans le plasma reflète d’ailleurs le risque d'infarctus chez les patients humains. Enfin, dans un modèle expérimental murin, la choline et la carnitine induisent la production de TMAO et le développement de l'athérosclérose chez l’animal.

Le microbiote de la peau

Le microbiote de la peau est constitué d'environ 1 000 espèces bactériennes appartenant à 19 groupes, la plupart résidant dans les couches superficielles de l'épiderme et dans les follicules pileux. Les groupes identifiés sont semblables à ceux du microbiote intestinal : actinobactéries (52 p. 100), firmicutes (24 p. 100), protéobactéries (17 p. 100) et Bacteroidetes (6 p. 100), ainsi que d’autres groupes bactériens plus rares, la proportion de chacun d’entre eux variant en fonction de la zone et du type de peau (sèche, humide ou sébacée). Le genre Propionibacterium est celui qui regroupe le plus de bactéries ; il est suivi par les genres Streptococcus, Staphylococcus et Corynebacterium. De nombreux autres facteurs influencent la composition du microbiote cutané.

La peau est en contact avec les microbes de l'environnement. La présence de bactéries pathogènes sur la peau des mains et le rôle de ces dernières dans la transmission de maladies infectieuses ont été reconnus au milieu du xixe siècle. L’hygiène destinée à contrôler la flore de la peau et à éliminer les pathogènes a permis dès ce moment de prévenir la transmission d’infections, par exemple les infections nosocomiales à l’hôpital. Certaines bactéries du microbiote cutané sont associées à des maladies de la peau, y compris Staphylococcus aureus dans le cas de la dermatite atopique et Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidemidis et les corynébactéries dans le cas de l'acné. La bactérie S. epidermidis est aussi liée au développement de la rosacée (ou couperose). Il s’agit toujours d’une variation locale, plus ou moins importante, du microbiote cutané qui reste dans le cadre d’une infection ou d’une pathologie locale.

Le microbiote pulmonaire

On a longtemps considéré que les poumons étaient stériles. En fait, les poumons de l'être humain en bonne santé abritent une petite quantité de bactéries. Le mucus produit par les cellules bronchiques en piège une partie et les expulse des poumons grâce aux mouvements des cellules épithéliales ciliées. Protéobactéries, firmicutes, fusobactéries, bactéries du genre Bacteroidetes, Pseudomonas, Streptococcus, Prevotella et Veillonella ont été identifiées dans le microbiote du poumon humain. Les pathogènes potentiels Haemophilus et Neisseria ont également été décelés dans de rares cas. Le climat, la géographie et l'exposition à l'environnement et aux animaux domestiques influencent la composition de ce microbiote.

Des facteurs associés à une maladie pulmonaire façonnent la composition du microbiote pulmonaire. Par exemple, une diminution du niveau d'oxygène chez le patient souffrant d'emphysème peut conduire à la croissance de bactéries anaérobies. La mucoviscidose (maladie génétique qui affecte le mucus bronchique) est aggravée par l'infection chronique des voies respiratoires par des agents pathogènes tels que Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus et Burkholderia cepacia, et par l'inflammation qui lui est associée. Le mucus respiratoire de ces patients constitue une niche favorable à la croissance de ces bactéries. De manière générale, la diversité bactérienne du microbiote pulmonaire est profondément modifiée chez les patients atteints de pathologies pulmonaires chronicisées, ce qui rend d’autant plus difficile le traitement de ces germes atypiques.

Le microbiote des organes génitaux

On sait peu de choses sur le microbiote normal de l’organe génital masculin. En revanche, le microbiote vaginal est bien connu. Sa flore est dominée par différentes espèces de bactéries comme les lactobacilles et Prevotella qui produisent de l’acide lactique. Il s’agit d’un véritable système de défense contre les infections. Les lactobacilles bloquent la croissance de bactéries à potentiel pathogène, principalement en utilisant les ressources nutritives limitées et en produisant l'acide lactique qui diminue le pH vaginal (< 4,5). Ils peuvent également bloquer l’adhérence des bactéries pathogènes à l'épithélium vaginal. Les lactobacilles produisent également du peroxyde d'hydrogène et des bactériocines qui peuvent inactiver d’autres bactéries. La composition du microbiote vaginal des femmes en bonne santé varie en fonction de facteurs endogènes tels que le cycle menstruel et l'origine ethnique, ainsi qu’en fonction de facteurs exogènes comme la situation géographique, les rapports sexuels et les traitements aux antibiotiques.

En dépit de sa stabilité, ce microbiote peut être modifié par de nombreux événements qui amenuisent son caractère défensif et ouvrent la porte à des modifications pathologiques. La vaginose bactérienne est caractérisée par un microbiote altéré dominé par Gardnerella vaginalis et montrant une augmentation de Sneathia sanguinegens ainsi que des espèces anaérobies et des mycoplasmes. Ce microbiote vaginal altéré pourrait prédisposer les femmes aux maladies sexuellement transmissibles à Chlamydia trachomatis et Neisseria gonorrhoeae, ainsi qu’au protiste Trichomonas vaginalis. Bien que présente dans le vagin d'environ 20 p. 100 des femmes en bonne santé, la levure Candida albicans est également associée aux infections vaginales. Les troubles hormonaux et certains traitements ou contraceptifs peuvent mener à la croissance accrue de Candida albicans, provoquant ainsi infection et inflammation locales.

Soigner le microbiome, soigner par le microbiome

Les infections bactériennes sont invariablement traitées avec des antibiotiques. Au su du rôle des microbiotes, un traitement antibiotique idéal ne devrait pas seulement cibler les agents pathogènes, mais aussi protéger la flore normale. Les traitements antibiotiques de l’avenir pourraient être grandement améliorés si l'importance du microbiome humain était prise en compte. Il s’agit ici surtout du microbiote intestinal. Les traitements qui maintiennent la composition du microbiote intestinal sain sont susceptibles d'être utiles pour la prise en charge des maladies auxquelles contribue un microbiote perturbé. C’est ce qui explique l’intérêt croissant pour les probiotiques. Le nom est construit en opposition à antibiotiques : les probiotiques sont en effet des micro-organismes qui, additionnés à la flore du tractus digestif, agissent sur la diversité de cette dernière, améliorant ainsi la santé du sujet ou, du moins, lui procurant un avantage.

Les souches de lactobacilles produisant de l’acide lactique ainsi qu’un certain nombre de bifidobactéries représentent les principaux micro-organismes classés comme agents probiotiques. D'autres bactéries, telles que les Roseburia qui produisent l’acide butyrique et la bactérie Akkermansia muciniphila, pourraient également appartenir à cette catégorie. Ces bactéries probiotiques entrent en compétition avec les autres membres de la flore pour les ressources nutritives limitées et peuvent ainsi empêcher la croissance des agents pathogènes. Un autre mécanisme d'action des probiotiques consiste en l'activation des cellules T-reg intestinales qui sont liées à l’induction de la tolérance et à la réduction de l'inflammation. En outre, les acides gras à chaîne courte produits par la fermentation bactérienne des polysaccharides alimentaires dans le côlon peuvent également activer les cellules T-reg et diminuer la virulence des pathogènes intestinaux, favorisant ainsi l'homéostasie intestinale et la santé de l’hôte. Plusieurs études cliniques récentes indiquent que les probiotiques seraient efficaces pour traiter nombre de situations pathologiques, y compris les allergies, la diarrhée, l'eczéma, les infections urinaires et vaginales et les maladies inflammatoires chroniques. Cependant, certaines études suggèrent que les probiotiques pourraient être plus efficaces s’ils étaient administrés de façon préventive immédiatement après la naissance et avant l'établissement du microbiote intestinal de l’adulte.

On peut également tenter de stimuler la croissance de telle ou telle population bactérienne en administrant des substances, en général des fibres et des oligosaccharides de petite taille. Ces substances, qui portent le nom générique de prébiotiques, favorisent la croissance des espèces microbiennes bénéfiques dans l’intestin (principalement les bifidobactéries et lactobacilles). Par exemple, une alimentation riche en fibres alimentaires augmente le niveau de plusieurs bactéries prébiotiques, y compris les bifidobactéries, les Clostridium XIVa, Faecalibacterium prausnitzii, les Prevotella et les Xylanibacter, tout en réduisant les firmicutes et les entérobactéries. Les effets bénéfiques d’une alimentation riche en fibres végétales sont assurés principalement par les bactéries intestinales qui dégradent les polysaccharides et produisent des acides gras à chaîne courte activant les cellules T-reg et réduisant l’intensité du processus inflammatoire. Du fait de l’importance fonctionnelle du microbiote intestinal, de nouveaux traitements alimentaires à base de prébiotiques ont été mis au point pour moduler la réponse immunitaire de l'intestin et rétablir son homéostasie. À long terme, les prébiotiques pourraient notamment réduire les risques de cancer colorectal et de maladies inflammatoires.

Les champignons constituent une autre source de prébiotiques consommés de longue date dans certaines régions du monde. Les variétés telles qu’Agaricus blazei Murrill, Antrodia cinnamomea, Ganoderma lucidum (Lingzhi) et Ophiocordyceps sinensis ont été utilisées en Asie pendant des siècles comme toniques et comme traitements contre une vaste gamme de troubles comme le cancer, le diabète, la fatigue chronique, l’inflammation et l’insuffisance rénale. Des travaux récents indiquent que ces champignons pourraient également réduire la prise de poids et prévenir les complications liées à l'obésité en modulant le microbiote intestinal. Ces résultats suggèrent que les champignons et leur mycélium pourraient être utilisés à l'avenir comme agents prébiotiques afin de prévenir et traiter certaines maladies.

Le champignon asiatique Antrodia cinnamomea

Le champignon asiatique Antrodia cinnamomea

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Le champignon Antrodia cinnamomea fait partie de la pharmacopée traditionnelle chinoise. Son usage diminue l’obésité. D'autres champignons  ont des effets semblables sur la physiopathologie humaine. Certains agissent par une modification du microbiote intestinal. D'autres, comme Antrodia,... 

Crédits : Chang Gung Biotechnology

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Le transfert du microbiote intestinal d'un individu malade peut, dans certains cas, induire la même maladie chez un receveur sain. L'inverse est également vrai, du moins dans certains cas. Par exemple, la diarrhée induite par la bactérie Clostridium difficile, parfois observée dans les chimiothérapies anticancéreuses, est souvent résistante aux antibiotiques conventionnels, mais elle peut être guérie par une transplantation fécale provenant d’un individu sain. Ce traitement qui a été décrit il y a plus de cinquante ans par le chirurgien américain Ben Eiseman (1917-2012) est également envisagé pour atténuer les signes des nombreuses autres maladies mentionnées dans ce texte.

Colonie de Clostridium difficile

Colonie de Clostridium difficile

photographie

La bactérie Clostridium difficile est un hôte naturel mineur de l'intestin. Une colonie est représentée ici en couleurs artificielles, telle qu'elle apparaît en microscopie électronique sur un épithélium digestif. Lorsqu'un déséquilibre de la flore intestinale lui permet de proliférer,... 

Crédits : Paul Gunning/ Science Photo Library/ Corbis

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Les probiotiques, les prébiotiques, les régimes alimentaires riches en fibres et la transplantation fécale offrent la possibilité de développer de nouveaux traitements dont les effets peuvent être de longue durée et sans effets secondaires majeurs. Les interventions visant à maintenir la composition du microbiome sain et à éliminer certains « invités indésirables » représentent ainsi de nouvelles stratégies pour la prise en charge d’un grand nombre de maladies humaines.

—  Jan MARTEL, David OJCIUS, Chih-Jung CHANG, Yun-Fei KO, Hsin-Chih LAI, John D. YOUNG

Bibliographie

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Écrit par :

  • : docteur ès sciences, chercheur postdoctorant à l'université Chang Gung (Taïwan)
  • : docteur ès sciences, président de Chang Gung Biotechnology (Taïwan)
  • : docteur ès sciences, professeur à l'université Chang Gung (Taïwan)
  • : docteur en médecine, docteur ès sciences, président du conseil d'administration de Chang Gung Biotechnology (Taïwan), professeur associé à l'université Rockefeller, New York (États-Unis)
  • : professeur à l'université du Pacifique, San Francisco (États-Unis)
  • : docteur ès sciences, chercheur postdoctorant à l'université Chang Gung (Taïwan)

Classification

Voir aussi

Pour citer l’article

Jan MARTEL, Yun-Fei KO, Hsin-Chih LAI, John D. YOUNG, David OJCIUS, Chih-Jung CHANG, « MICROBIOME ET SANTÉ », Encyclopædia Universalis [en ligne], consulté le 14 novembre 2019. URL : http://www.universalis.fr/encyclopedie/microbiome-et-sante/