HISTAMINE

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Les antagonistes des récepteurs H2

Ces substances représentent une nouvelle classe d'agents thérapeutiques, qui, en bloquant la sécrétion gastrique, permettent tout particulièrement le traitement de l'ulcère gastro-duodénal. Les antagonistes H2 diffèrent fondamentalement dans leur structure chimique des antagonistes H1, où le groupement ammonium est essentiel. Les produits initialement décrits, burimamide, métiamide, cimétidine partent de l'histamine, avec modifications sur la chaîne latérale et/ou par la méthylation du noyau imidazol. Mais, récemment, des produits dix à cent fois plus puissants que la cimétidine ont été synthétisés en se séparant nettement de la structure de l'histamine : noyau furane ou noyau thiazol à la place de l'imidazol ; chaîne latérale complexe portant elle-même des structures cycliques. Il n'y a pas d'interactions des antagonistes H2 avec les récepteurs des catécholamines et les récepteurs muscariniques de l'acétylcholine. Bien que, dans les tests courants, il n'y ait pas non plus d'interactions avec les récepteurs H1, il semble exister une certaine interférence entre récepteurs H1 et H2, dans les réponses obtenues sur la sécrétion gastrique.

L'inhibition compétitive vis-à-vis de l'histamine obtenue à l'échelon de la réponse d'organe (sécrétion gastrique), aussi bien qu'à l'échelon cellulaire (liaison, activité cAMP), suggère évidemment que l'action des antagonistes H2 s'exerce au niveau du récepteur à l'histamine lui-même. Le phénomène est sûrement plus complexe ainsi que le laissent penser les résultats suivants : action des anti-H1 aussi bien que des anti-H2 pour inhiber l'activation du cAMP par l'histamine dans les cellules pariétales gastriques, impossibilité pour certains agonistes H2 d'atteindre les réponses maximales obtenues par l'histamine elle-même. Une structure dimérique du récepteur H2 à l'histamine a été proposée par M. J. M. Lewin.

D'autre part, l'inhibition par les antagonistes H2 de la sécrétion gastrique induite par des substances autres que l'histamine (gastrine, acétylcholine) ne cadre pas avec un schéma aussi simple que l'antagonisme compétitif de deux molécules.

Métabolisme, biodisponibilité

Chez l'homme normal, la biodisponibilité d'une dose orale de cimétidine (c'est-à-dire par référence à la courbe de concentration sanguine obtenue en injectant la même dose par voie veineuse) est de 70 p. 100. La demi-vie de la cimétidine dans le plasma est de l'ordre de deux heures. Le produit diffuse largement dans tous les tissus, sauf le système nerveux central. L'élimination de la cimétidine et de ses métabolites (30 p. 100 environ de la dose initiale) se fait surtout par le rein ; le métabolite urinaire principal est un sulfoxyde. Ce rôle du rein comme émonctoire essentiel impose des restrictions d'emploi chez les malades à fonction rénale anormale.

Structure et activité de divers antagonistes H2

Dessin : Structure et activité de divers antagonistes H2

tabl. 3 – Relation entre la structure et l'activité de divers antagonistes H2. Notons que seuls les deux premiers corps ont le noyau imidazole de l'histamine. 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

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Pharmacologie

Étudiée in vitro sur le muscle cardiaque du cobaye et sur le muscle utérin de rat, la cimétidine a la même constante de dissociation (KB), et la droite de régression n'est pas différente de 1.

Sur les membranes des cellules gastriques, les résultats obtenus en prenant comme référence l'inhibition de l'activation du cAMP sont du même ordre que ceux résultant d'études sur la sécrétion gastrique. Dans les deux cas, les produits n'ayant pas le noyau imidazol agissent comme ceux le possédant, d'où une ouverture nouvelle sur la relation structure-activité.

Chez l'homme, la cimétidine inhibe toutes les phases de la sécrétion gastrique acide. La sécrétion nocturne et la sécrétion acide basale sont réduites de 90 à 95 p. 100 pendant cinq à sept heures à la dose de 300 mg.

Lors d'une stimulation alimentaire chez des malades atteints d'ulcère duodénal, l'inhibition est de 70 p. 100 sur trois heures. La réduction de l'activité sécrétoire s'exerce à la fois sur le volume sécrété et sur la concentration en ions H+.

Sur le plan pharmacologique fondamental, on aurait dû s'attendre à ce que les antagonistes H2 s'opposent essentiellement à la stimulation histaminique ; en fait chez l'animal, où l'on peut tester comparativement l'effet antagoniste vis-à-vis de l'histamine et de la pentagastrine, l'efficacité des anti-H2 est la même pour les deux stimulants.

En ce qui concerne la stimulation cholinergique (repas fictif, insuline), les résultats obtenus avec les anti-H2 sont identiques aux autres stimulants chez l'homme. L'animal est, par contre, moins sensible.

La mesure du pH gastrique tout au long du nycthémère est fort utile chez l'homme pour pr [...]

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Mastocyte : réaction anaphylactique

Mastocyte : réaction anaphylactique
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Antihistaminiques de synthèse

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Action de l'histamine

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Structure et activité de divers antagonistes H2

Structure et activité de divers antagonistes H2
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Écrit par :

  • : professeur à l'université de Paris-VII, faculté Xavier-Bichat, chef du service de gastroentérologie à l'hôpital Bichat
  • : membre de l'Institut, professeur au Collège de France, directeur de l'Institut d'immunologie

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Pour citer l’article

Serge BONFILS, Bernard HALPERN, « HISTAMINE », Encyclopædia Universalis [en ligne], consulté le 07 février 2023. URL : https://www.universalis.fr/encyclopedie/histamine/