CONTRÔLE CENTRAL DE L'APPÉTIT

Place de l’hypothalamus dans l’intégration des signaux métaboliques

L’hypothalamus est une structure de la base du cerveau, constituée de plusieurs groupements de neurones (les noyaux) ayant chacun des propriétés particulières en termes de populations neuronales et de connexions avec d’autres structures du cerveau, et assurant des fonctions nerveuses et de sécrétion endocrine définies. Au sein de l’hypothalamus, le noyau arqué (ARC) bénéficie du fait d’être anatomiquement localisé près d’une des « portes d’entrée » de la barrière hémato-encéphalique (BHE), une structure anatomique qui « isole » le cerveau du sang circulant. Au nombre de sept, ces « portes » ou organes circumventriculaires (OCV) sont des structures très évoluées de la BHE dans lesquelles se trouve un microenvironnement constitué de cellules gliales particulières – les tanycytes – et d’un réseau de capillaires fenestrés (dans lequel l’endothélium vasculaire présente des micropores), qui permet un échange facilité de diverses molécules entre sang et cerveau.

Le système régulateur mélanocortinergique

Les neurones NPY/AgRP et POMC déploient de manière quasi superposable leurs axones et connexions synaptiques sur plusieurs structures de l’hypothalamus comme le noyau ventromédian (VMH), le noyau paraventriculaire (PVN) ou l’hypothalamus latéral (LH). La localisation de ces neurones, près de l’OCV qui se situe au niveau de l’ARC (éminence médiane, ME), permet le contrôle de leur activité par les signaux métaboliques circulants (tels que la leptine, la ghréline, etc.). On parle dans ce cadre de neurones de « premier ordre » capables d’intégrer ces signaux issus de la circulation pour les transcrire en influx nerveux transmis aux structures dites de « second ordre » comme les LH, PVN ou VMH. Ces structures contiennent des neurones spécialisés dans plusieurs aspects du contrôle de la balance énergétique, comme la thermogénèse (DMH) ou l’axe thyroïdien et corticotrope (PVN). L’orchestration de cette réponse, initiée au niveau de l’ARC et transmise à plusieurs structures de l’hypothalamus et au-delà, conduit à l’initiation de la prise alimentaire, mais aussi à la modulation adaptative du métabolisme. Ces deux populations neuronales NPY/AgRP et POMC sont une partie intégrante du système dit mélanocortinergique (MC), qui utilise cinq récepteurs (MCR1 à 5), des protéines transmembranaires de transmission de signaux, dont le ligand naturel est l’α-MSH et la β-MSH. Les récepteurs MCR3 et MCR4 sont exprimés au niveau du cerveau. Parmi les nombreux rôles physiologiques de ces récepteurs, on compte le contrôle de la glycémie, du tonus cardiovasculaire, de la fonction érectile, de la coloration de la peau et des cheveux, de l’inflammation et les fonctions digestives. L’activation des MCR3 et 4 par l’α-MSH et la β-MSH au niveau central se traduit par une diminution de la prise alimentaire et une augmentation de la dépense énergétique.

Ainsi le rôle catabolique/anorexigène des neurones POMC est-il en grande partie relayé par la libération de messagers appartenant au système mélanocortinergique. L’activation des MCR au niveau postsynaptique – par exemple, à la surface de neurones du PVN (voir infra) – par ces derniers est un élément clé de la réponse métabolique. Les neurones NPY/AgRP exercent une fonction opposée, par différents mécanismes :

– la libération du neuropeptide Y, qui va se lier à ses récepteurs postsynaptiques dans l’hypothalamus ;

– la libération d’AgRP qui est un antagoniste des MCR et va empêcher l’action des MSH ;

– enfin, la libération du GABA qui va inhiber les neurones postsynaptiques.

Ainsi, les cibles postsynaptiques dans les structures de second ordre (PVN, VMH, LH…) sont des territoires où les synapses émanant des neurones NPY/AgRP et POMC régulent de façon quasi opposée leurs neurones cibles. À cela s’ajoute une synapse directe des neurones NPY/AgRP sur les neurones à POMC permettant d’exercer un tonus inhibiteur direct sur ceux-ci notamment via la libération de GABA.

La résultante globale est un système « en yin et yang » dans lequel une déplétion d’énergie, renseignée au niveau central par la libération de signaux par les tissus périphériques comme la leptine, vers le cerveau, aura notamment pour effet d’activer les neurones NPY/AgRP et de diminuer l’activation des neurones à POMC. L’inverse se produit dans les conditions de plénitude énergétique. Si les neurones de l’ARC représentent un point d’entrée des signaux circulants de faim et de satiété, la cascade d’événements synaptiques qui conduit à la mise en place d’un comportement de recherche et de consommation de nourriture reste très complexe et seulement partiellement comprise du fait de la multiplicité des connexions.

L’axe intestin-cerveau

Un nombre croissant de résultats montre que l’intestin transmet aux structures cérébrales, et sans doute échange avec elles, des informations relatives à la progression des aliments au cours de la digestion, au point que l’on peut parler d’un axe intestin-cerveau.

Au niveau du tronc cérébral – le prolongement de la moelle épinière débutant au bulbe rachidien et allant jusqu’à la base de l’hypothalamus –, le noyau du tractus solitaire (NTS) est le siège d’intégration des afférences nerveuses issues de la sphère digestive. Parmi ces signaux rapides, certains sont initiés par des mécanorécepteurs de l’estomac qui relaient, via le nerf vague vers le NTS, une information sensitive d’origine viscérale (de type viscérosensitif). Ainsi, la distension gastrique provoquée par le passage du bol alimentaire peut induire la terminaison d’un repas (rassasiement, satiation). Certaines chirurgies de l’obésité comme le ballon gastrique capitalisent sur ce processus en espérant précipiter ce signal d’arrêt via la réduction de l’espace gastrique disponible. Les diverses populations du NTS et de l’ARC entretiennent de plus des relations privilégiées via des connexions directes et indirectes. Ces deux structures sont de facto complémentaires, en cela que le NTS est le premier relais central des informations nerveuses provenant du tractus digestif (« relais viscérosensitif »), tandis que l’ARC intègre majoritairement les informations circulantes (« relais métabolique »). La communication entre ces deux structures est très dynamique et contribue à maintenir un apport alimentaire et une dépense d’énergie au plus proche des besoins nécessaires pour maintenir un poids de consigne constant.

En sus de la capacité d’intégration des signaux nerveux qui lui parviennent du tractus digestif, le tronc cérébral dispose aussi d’une « porte » d’entrée dans le NTS sous forme d’un organe circumventriculaire appelé area postrema (AP) et qui permet, comme pour l’OCV de l’hypothalamus, un accès direct de signaux circulant vers les neurones voisins. Parmi ces signaux se trouvent de nombreux peptides (neuropeptides) sécrétés par diverses cellules du tractus digestif. Ces peptides agissent par des récepteurs souvent assez distribués dans le corps, mais particulièrement concentrés dans le tronc cérébral.

De très nombreux mécanismes se mettent en effet en place lors de la phase digestive pour prendre le relais des signaux nerveux rapides et assurer une régulation continue qui va informer le cerveau – via une action sur le tronc cérébral – et également certains organes périphériques impliqués dans le métabolisme sur la nature des aliments – sucre, graisse, protéine –, dès l’entrée de ces derniers dans le duodénum puis régulièrement jusqu’à leur passage dans le côlon. Ces signaux à l’origine de boucles de contrôle de la prise alimentaire sont des hormones peptidiques sécrétées à différents niveaux du tube digestif par des cellules spécialisées de l’intestin. Parmi elles, on compte :

– la cholécystokinine (CCK), le peptide digestif de loin le plus anciennement connu, sécrété dans la circulation sanguine par les entérocytes en réponse à l'arrivée de protéines et de lipides au contact de la muqueuse duodénale (au début de l’intestin). Outre ses effets sur la sécrétion de bile et d’enzymes digestives, la CCK diminue la prise alimentaire via une action en partie médiée par le nerf vague ou pneumogastrique, nerf essentiel à toutes les fonctions viscérales, issu du tronc cérébral ;

– le glucagon-like-peptide-1 (GLP-1), un peptide également sécrété par le duodénum lors d’un repas. Il possède plusieurs fonctions, dont une propriété insulino-sécrétrice par l’activation des cellules bêta du pancréas, augmentant la libération d’insuline, assurant ainsi une normalisation rapide du taux de glucose sanguin après la phase digestive. Cette propriété est notamment utilisée pour le traitement d’appoint de certains diabètes. En ce qui concerne la prise alimentaire, le GLP-1 agit au niveau cérébral sur plusieurs structures pour diminuer l’appétit et stimuler le métabolisme ;

– l’oxyntomoduline (OXM), peptide produit par les cellules du côlon, c’est-à-dire la partie distale de l’intestin. Il contient une partie de la séquence d’acides aminés du glucagon avec huit acides aminés supplémentaires, ce qui lui confère la capacité à se fixer sur les récepteurs au GLP-1 du glucagon. L’OXM exerce un effet anorexigène et donc de perte de poids notamment via son action sur le récepteur au GLP-1 ;

– pendant la période postprandiale, le peptide YY_3-36, sécrété par les cellules entéro-endocrines de la partie distale de l’intestin grêle et du côlon. Sa concentration circulante reflète la quantité de calories absorbées. Le PYY_3-36 possède une action satiétogène en partie médiée par l’inhibition des neurones NPY/AgRP ;

– enfin, le neuropeptide 26RF également sécrété par l’intestin distal, qui possède des propriétés hypoglycémiantes et satiétogènes en agissant sur l’hypothalamus. On observe d’ailleurs des niveaux élevés de ce neuropeptide pendant les épisodes anorexiques.

À un niveau plus global, les régimes riches en protéines réduisent l’envie de manger. Tandis que les petits peptides et les acides aminés issus de la protéolyse ont des effets directs au niveau central, notamment au niveau du tronc cérébral, l’apport de protéines au niveau intestinal induit une production de glucose par l’intestin qui se déverse dans la veine porte en direction du foie. Ce processus de synthèse de novo du glucose, ou néoglucogenèse intestinale, a des propriétés remarquables de coupe-faim, de perte de poids mais aussi des propriétés anxiolytiques (réduction du stress) relayées par le nerf vague et par des détecteurs de sucre de la veine porte agissant sur des structures de l’hypothalamus, du tronc cérébral et d’autres structures centrales impliquées dans la régulation de l’humeur.

Ce ne sont ici que quelques exemples. Un nombre croissant de peptides et signaux issus de l’intestin sont régulièrement associés à la modulation de la prise alimentaire créant ainsi un réseau de contrôle opérant à chaque étape du voyage de la prise alimentaire. La flore intestinale, ou microbiote intestinal, participe aussi à cette régulation de manière directe et indirecte. Le microbiote répond au bol alimentaire en produisant de nombreux métabolites qui influencent la sécrétion des hormones entéro-endocrines (PYY, CCK, GLP-1…) et peuvent aussi directement agir au niveau central via leur interaction sur leurs récepteurs respectifs exprimés sur les neurones. La fermentation microbienne des fibres alimentaires non digestibles conduit à la production d’acide gras à chaîne courte, comme le propionate et le butyrate, qui vont stimuler des récepteurs par ailleurs activables par les lipides (free fattyacidsreceptor, FFAR) et stimuler la production de GLP-1 et de PYY_3-36,ce qui se traduit par une perte de poids et d’appétit. Là encore, les rôles du microbiote intestinal dans des processus de régulation du métabolisme, mais aussi des fonctions cognitives (émotions, humeur, mémoires...), ne cessent de s’accroître.