CHLOROQUINE ET HYDROXYCHLOROQUINE

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Les dérivés de la quinoléine, substituts de la quinine

La quinoléine en elle-même est toxique. Ce sont les substitutions opérées en divers points de l’hétérocycle qui sont responsables de l’activité biologique des produits dérivés et de ce fait de leur usage en médecine. Durant l’entre-deux-guerres, des dizaines de molécules ont été préparées à partir de la quinoléine et testées pour leur activité sur les quatre espèces de Plasmodium pathogènes pour l’homme alors connues (Plasmodium malariae, P. vivax, P. ovale et P. falciparum, ceux-ci ne répondant pas de la même manière aux agents antipaludéens). Elles ont également été testées pour leurs effets secondaires et leur toxicité.

La première molécule antipaludéenne synthétisée à partir de quinoléine est une 8-amino-quinoléine (substitution sur le carbone en position 8) : la pamaquine (Plasmoquine®). Elle est produite en 1924 par les laboratoires Bayer et utilisée chez des sujets sous malariathérapie en 1926 (traitement de troubles mentaux par des accès fébriles du paludisme), puis testée dans des conditions d’infection naturelle par les Britanniques en 1929 en Inde. Elle montre une bonne efficacité à l’égard du stade érythrocytaire du cycle du parasite (celui qui a lieu dans les globules rouges ou érythrocytes) des quatre Plasmodium. Elle est capable d’éviter les rechutes du paludisme dues à P. vivax et P. ovale, et sa toxicité est alors jugée faible. Elle sera remplacée par une autre 8-quinoléine, la primaquine, de structure très proche, synthétisée en 1940 aux États-Unis, active sur différents stades de l’infection par les Plasmodium et surtout mieux tolérée. La primaquine est utilisée par les Américains pendant la guerre du Pacifique, à partir de 1944, et est commercialisée aux États-Unis à partir de 1952. Elle reste encore utilisée, en particulier pour éliminer les formes hépatiques de P. vivax, et figure sur la liste des molécules essentielles de l’OMS.

La chloroquine et son dérivé, l’hydroxychloroquine, appartiennent à la famille des 4-quinoléines (substitutions sur le carbone en position 4 d’une molécule de quinoléine). Elles sont toutes deux des dérivés de la résochine (diphosphate de chloroquine) synthétisée en 1934 par Hans Andersag de la société allemande IG Farbenindustrie AG (en abrégé IG Farben). Cette dernière est issue d’une série de fusions-acquisitions de sociétés chimiques, sous l’égide de la « petite IG Farben » (Bayer, BASF et Agfa), réalisées en 1925 pour revenir sur un marché mondial de l’industrie chimique et pharmaceutique perdu après le traité de Versailles. En outre, la société Sterling Winthrop aux États-Unis est actionnaire principal de Bayer USA et possède un accord de licence pour les médicaments synthétisés en Allemagne et leurs procédures de fabrication. Cette organisation internationale, qui permet aux Allemands de revenir indirectement sur le marché sud-américain, explique la collaboration inattendue à première vue entre les industries allemande et nord-américaine. La société Bayer, spécialisée dans les produits pharmaceutiques, juge la molécule efficace contre le paludisme mais trop toxique. Sa licence est alors cédée à Sterling Winthrop, sans que la production ne soit initiée. Un dérivé sans phosphate, la sontochine, est produit en 1936 (également par Andersag) et le brevet est aussi cédé à Sterling Winthrop en 1939. Ce n’est qu’en 1941 que cette molécule est véritablement testée pour son activité antipaludéenne et il faut attendre l’année suivante pour que l’expérimentation débute dans l’antenne tunisienne de Rhône-Poulenc, société liée à IG Farben par un accord de coopération, la Tunisie étant alors sous occupation italo-allemande. Après la libération de la Tunisie par les Alliés, les échantillons de sontochine sont évalués. La production est lancée aux États-Unis. En 1944, la molécule est testée à Cairns en Australie. Elle se révèle active contre les stades érythrocytaires de toutes les espèces de Plasmodium. En dépit de réserves liées à sa toxicité et au nombre de ses effets secondaires, la sontochine, devenue chloroquine, est introduite sur le marché américain en 1947 sous le nom d’Aralen®, et en 1949 en France sous le nom de Nivaquine®. L’usage de la chloroquine se réduit progressivement, en particulier du fait de l’importance croissante de la résistance de Plasmodium falciparum à la molécule. Un de ses dérivés, l’hydroxychloroquine, environ trois fois plus actif et moins toxique, est introduit sur le marché français en 1955 sous le nom de Plaquenil®. L’hydroxychloroquine reste depuis un des médicaments essentiels de l’OMS dans la lutte contre le paludisme. Enfin, une autre 4-aminoquinoléine, la méfloquine (Lariam®), produite par les laboratoires suisses Roche et introduite sur le marché en 1985, est active également contre les formes érythrocytaires de tous les Plasmodium. Elle est utilisée en particulier dans les zones où P. falciparum est résistant aux autres médicaments antipaludéens.

Relation entre quinoléine et molécules antipaludéennes

Dessin : Relation entre quinoléine et molécules antipaludéennes

La quinoléine (Weissöl), isolée en 1842, est identique au noyau aromatique de la quinine (d'où son nom). Cette dernière molécule doit ses propriétés antipaludéennes à sa chaîne latérale. Dans une démarche d'imitation et d'amélioration des substances naturelles initiée par le... 

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Relation entre quinoléine et molécules antipaludéennes

Relation entre quinoléine et molécules antipaludéennes
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Jair Bolsonaro préconisant l’usage de l’hydroxychloroquine contre la Covid-19, 2020

Jair Bolsonaro préconisant l’usage de l’hydroxychloroquine contre la Covid-19, 2020
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Écrit par :

  • : chercheur en histoire des sciences, université Paris-VII-Denis-Diderot, ancien chef de service à l'Institut Pasteur

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Gabriel GACHELIN, « CHLOROQUINE ET HYDROXYCHLOROQUINE », Encyclopædia Universalis [en ligne], consulté le 30 novembre 2021. URL : https://www.universalis.fr/encyclopedie/chloroquine-et-hydroxychloroquine/