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Métastases d’un cancer de la prostate

Métastases d’un cancer de la prostate
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Une tumeur est un organe

Une tumeur est un organe
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Mode d’action des anticorps anti-PD-1

Mode d’action des anticorps anti-PD-1
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Migration du lymphocyte T au cours d’une réponse antitumorale

Migration du lymphocyte T au cours d’une réponse antitumorale
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La plupart des traitements classiques utilisés contre le cancer, comme les chimiothérapies, utilisent des molécules toxiques, qui tuent les cellules tumorales, mais aussi beaucoup de cellules saines. Et la forte fréquence de récidives de la maladie montre les limites des traitements standard contre le cancer. Une stratégie différente, appelée immunothérapie, se met en place, qui vise à stimuler les cellules du système immunitaire du malade, pour qu’elles détruisent les cellules tumorales et elles seules.

Métastases d’un cancer de la prostate

photographie : Métastases d’un cancer de la prostate

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La cancer de la prostate est un des cancers les plus fréquents chez l'homme. On voit ici un cas de cancer déjà répandu dans le corps, les métastases apparaissant sur ce scan en imagerie gamma comme des taches blanches. Ces métastases constituent l'une des cibles de la recherche en... 

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L’immunothérapie des cancers cherche donc à manipuler le système immunitaire d’un patient dans le but de détruire spécifiquement ses cellules tumorales. Ce domaine de recherche est en pleine expansion et ses protocoles sont appliqués à la clinique du cancer. Les qualificatifs employés par les cliniciens – « traitements de rupture », « grand optimisme », « approches très excitantes »… – sont relayés par les médias, comme en témoignent les unes de plusieurs magazines et journaux, et traduisent les espoirs portés par cette nouvelle voie de traitement. On doit cet intérêt à des résultats cliniques extrêmement prometteurs et parfois très spectaculaires, avec des guérisons de malades comme on n’en avait jamais observé auparavant. En octobre 2018, deux chercheurs ayant contribué au développement de ces stratégies ont été récompensés par l’attribution du prix Nobel de physiologie ou médecine. Cependant, alors que certains patients répondent très bien à ces traitements, chez d’autres, ces stratégies n’ont pas ou ont peu d’effet. Les recherches se concentrent donc sur l’identification des différents obstacles à l’action antitumorale des lymphocytes T tueurs, grands acteurs de la mort sélective des cellules tumorales, afin de les contourner et de proposer des voies de traitement contre le cancer plus performantes et plus générales.

Une tumeur solide est une sorte d’organe

On s’intéressera ici surtout aux carcinomes, tumeurs solides développées à partir d'un tissu épithélial (peau, muqueuse) qui sont les plus fréquentes chez l’homme. Ces tumeurs sont composées non seulement de cellules épithéliales en prolifération, mais aussi d’un microenvironnement complexe qui favorise la croissance et la dissémination tumorale. Pendant des décennies, on a cru que la formation des tumeurs pouvait être entièrement expliquée par l’accumulation d’altérations génétiques dans les cellules épithéliales. Certes, les mutations jouent un rôle important dans le développement de tumeurs. Cependant, les tumeurs ne peuvent pas être simplement réduites à une masse de cellules tumorales en division, mais doivent être considérées comme de véritables écosystèmes composés de nombreux types cellulaires nichés dans un environnement particulier appelé stroma tumoral. Ainsi, on retrouve dans celui-ci des cellules endothéliales – qui constituent les vaisseaux sanguins et lymphatiques –, des fibroblastes contractiles – responsables, entre autres, de la synthèse des protéines de la matrice extracellulaire dont l’ensemble constitue l’architecture de l’organe –, des cellules du système immunitaire, ainsi que des facteurs solubles comme des cytokines, molécules qui régulent l’activité et la fonction de nombreux types cellulaires. Il est désormais admis que la croissance d’une tumeur dépend à la fois de propriétés intrinsèques acquises par les cellules tumorales et d’interactions dynamiques entre les différents composants du microenvironnement et les cellules tumorales. Ainsi, la pathologie cancéreuse ne doit pas être perçue comme une simple maladie de la cellule, mais plutôt comme une maladie de la cellule – tumorale ou prétumorale – plongée dans un environnement tissulaire et cellulaire favorable au développement de cet organe qu’est une tumeur solide.

Une tumeur est un organe

dessin : Une tumeur est un organe

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La tumeur ne peut plus être considérée comme un simple regroupement ou un sac de cellules tumorales. Elle est en réalité un petit organe qui enserre un véritable écosystème composé de multiples types cellulaires et fibres de la matrice extracellulaire. 

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Le système immunitaire reconnaît les cellules tumorales

Le système immunitaire a pour fonction de nous protéger de tout ce qui pourrait être perçu comme étranger à l’organisme, à savoir des agents pathogènes comme des virus ou des bactéries. Du fait des nombreuses mutations qui s’accumulent lors de la croissance tumorale et qui se traduisent par la synthèse de protéines modifiées, les cellules malignes peuvent également être considérées comme étrangères et par conséquent devraient être reconnues, puis dans certains cas éliminées, par le système immunitaire. Or, le développement et la progression d’un cancer signent le fait que le système immunitaire est mis en échec.

Ce mécanisme général de protection est assuré grâce à l’action coordonnée de plusieurs types cellulaires. Dans un premier temps et comme lors de l’initiation de toute réponse immune, ce sont les cellules du système immunitaire inné, telles que les macrophages, qui interviennent. Ces cellules possèdent différentes fonctions et peuvent dans certaines conditions éliminer de façon non spécifique les cellules cancéreuses en sécrétant des molécules cytotoxiques et en ingérant (phagocytose) les cellules tumorales recouvertes d’anticorps. Ensuite, la branche adaptative du système immunitaire (qui comprend les anticorps et les lymphocytes), notamment les lymphocytes T tueurs, intervient de façon beaucoup plus spécifique. Ces dernières cellules expriment en effet à leur surface un récepteur (le récepteur T ou TCR, en anglais cell receptor) capable de reconnaître des molécules anormales (protéines mutées principalement) à la surface des cellules cancéreuses. Précisément, l’instabilité génétique des tumeurs conduit à la production de tels néo-antigènes (molécules mutées, antigènes associés aux tumeurs), différents de ceux « normaux » du sujet, et de ce fait repérables par les lymphocytes T lors d’un processus de surveillance. Cette reconnaissance de cellules porteuses d’antigènes tumoraux par les lymphocytes T cytotoxiques se traduit par la sécrétion de molécules toxiques qui provoquent la mort de la cellule cancéreuse.

L’environnement tumoral est hostile aux lymphocytes T

Les lymphocytes T cytotoxiques et les macrophages devraient donc, en principe, être capables d’empêcher la croissance de tumeurs dès l’apparition des premières anomalies. D’ailleurs, la présence de nombreux lymphocytes T cytotoxiques dans les tumeurs est généralement associée à un bon pronostic. Mais, en pratique, ce n’est pas toujours le cas et, bien souvent, les tumeurs échappent au contrôle du système immunitaire et cela de différentes façons. Premièrement, les cellules tumorales peuvent « cacher » leurs anomalies et devenir « invisibles » aux lymphocytes T. Elles ont, par exemple, la capacité de diminuer l’expression des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I qui présentent les antigènes tumoraux à la surface des cellules : dans ces conditions, les lymphocytes T cytotoxiques ne les perçoivent plus comme anormales et sont donc incapables de les détruire.

Ensuite, la tumeur et son environnement sont particulièrement hostiles à l’action antitumorale des lymphocytes T. Par exemple, les tumeurs sont appauvries en oxygène, lequel est nécessaire au bon fonctionnement des lymphocytes T. De plus, elles contiennent des molécules solubles dites immunosuppressives qui empêchent les lymphocytes de fonctionner correctement. Parmi elles, on peut citer les cytokines comme l’interleukine 10 (IL-10) et le transforming growth factor β (TGF-β). Enfin, les cellules tumorales expriment à leur surface des protéines qui, en se liant à leurs ligands exprimés par le lymphocyte T à sa surface, vont transmettre un signal inhibiteur qui empêche le lymphocyte de s’activer et d’attaquer la cellule cancéreuse. En effet, le signal transmis par le TCR lors de la reconnaissance de l’antigène peut être modulé positivement ou négativement par de nombreuses protéines présentes à la surface du lymphocyte T. Parmi les protéines délivrant un signal négatif, les molécules CTLA-4 et PD-1 apparaissent comme celles qui jouent un rôle crucial dans l’inhibition du fonctionnement des lymphocytes T tueurs. La découverte de ces deux protéines et des signaux inhibiteurs qu’elles transmettent au lymphocyte T aura une importance considérable avec des applications en clinique extrêmement prometteuses.

L’immunothérapie des cancers : un concept ancien en pleine expansion

L’idée est donc de faire en sorte que les lymphocytes T reconnaissent efficacement les cellules cancéreuses et les tuent. Manipuler le système immunitaire afin que ce dernier détruise la tumeur est une idée ancienne. Ainsi, à la fin du xixe siècle, un chirurgien américain, William Coley, avait utilisé des lysats bactériens (« toxines de Coley ») pour traiter des patients atteints de cancers appelés sarcomes. L’injection provoquait une fièvre intense et quelques cas de régression tumorale avaient été rapportés à l’époque, mais aussi de nombreux accidents. Bien plus tard, à la fin des années 1950, mais toujours avec la même idée de stimuler le système immunitaire pour éradiquer le cancer, l’injection de souches vivantes du bacille tuberculeux atténué de Calmette-Guérin (BCG) s’avéra efficace dans le traitement de patients atteints de cancer superficiel de la vessie. On sait désormais que ces traitements génèrent une réaction inflammatoire favorable à la mise en place d’une réponse immunitaire antitumorale. Des cytokines stimulatrices des réponses immunitaires, telles que l’interféron IFNα et l’IL-2, ont également été utilisées mais les bénéfices cliniques rapportés étaient assez marginaux et souvent accompagnés d’effets toxiques importants.

Ainsi, malgré quelques résultats cliniques indéniables, l'efficacité de l’immunothérapie a longtemps suscité des doutes chez les cliniciens et les scientifiques.

Un changement radical s’opère depuis le début du xxie siècle du fait d’un certain nombre d'avancées portant sur la physiologie du système immunitaire qui ont largement contribué à la mise au point de nouvelles stratégies performantes visant à moduler l’environnement immunologique des tumeurs. Deux approches retiennent particulièrement l’attention à la suite de résultats impressionnants dans le traitement de plusieurs cancers.

La première est basée sur la réinjection (transfert adoptif) de lymphocytes T préalablement extraits et purifiés à partir de la tumeur elle-même et stimulés in vitro. Au cours des années 2000, Steven Rosenberg a été le pionnier de cette stratégie qui consiste à cultiver des lymphocytes infiltrant les tumeurs d’un mélanome en présence du facteur de croissance des lymphocytes T, l’IL2, puis à les réinjecter aux malades. Cette thérapie cellulaire autologue a permis d’obtenir des réponses complètes durables dans des cas de mélanomes métastatiques. Cependant, cette approche nécessite d’avoir accès à la tumeur du patient et de pouvoir isoler puis cultiver ex vivo les lymphocytes T infiltrants pendant plusieurs semaines. Une variante de cette approche a été ensuite développée par Carl June. On peut désormais purifier les lymphocytes T du sang périphérique des patients puis les modifier génétiquement afin que ces cellules expriment des récepteurs artificiels d’antigènes (CAR, pour chimeric antigen receptor). Ces derniers expriment une partie extracellulaire, qui reconnaît très spécifiquement un antigène tumoral, et une partie intracellulaire, qui va se charger de l’activation du lymphocyte après fixation sur les cellules malignes. En leur adjoignant ce récepteur artificiel, les lymphocytes T CAR, ou cellules CAR T, peuvent être redirigés spécifiquement contre les antigènes associés à la tumeur puis être injectés chez le patient. Cette technique a connu des succès impressionnants dans le traitement de certaines leucémies ciblées avec des cellules CAR T spécifiques de l’antigène CD19. Ainsi, le taux de rémission complète à trois ans de patients atteints d’une leucémie aiguë est de 83 p. 100 avec des cellules CAR T CD19, contre 15 p. 100 avec les traitements classiques. Pour les patients souffrant d'un lymphome B diffus à grandes cellules réfractaire, le taux de rémission complète à quinze mois est de 40 p. 100 avec des cellules CAR T CD19, contre 5 à 10 p. 100 avec une chimiothérapie conventionnelle. Ces résultats, jugés très encourageants par nombre de spécialistes, ont conduit l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) à mettre sur le marché, au début de 2019, les deux premières thérapies fondées sur les cellules CAR T CD19. Il s’agit du tisagenlecleucel (Kymriah®, laboratoire Novartis) et l’axicabtagene ciloleucel (Yescarta®, laboratoire Gilead). D’autres produits sont à venir pour le traitement de la leucémie lymphocytaire chronique et du myélome.

En revanche, les résultats sont pour l’instant plus décevants dans les tumeurs solides. L’absence d’antigènes fortement exprimés par les cellules tumorales ainsi qu’un environnement immunosuppresseur des tumeurs solides constituent les deux obstacles à prendre en compte pour que cette approche présente des signes d’efficacité contre ces cancers. Cependant, des premiers résultats dévoilés en mars 2019 indiquent que cette approche thérapeutique aurait aussi un intérêt contre certaines tumeurs solides dont les sarcomes et les tumeurs pleurales malignes.

La deuxième approche découle des progrès considérables de la recherche dans le domaine de la tolérance immune, cet ensemble de mécanismes qui interdit à l’organisme de s’attaquer à lui-même. Au cours d’une réaction immune prolongée comme lors des infections chroniques et lors des cancers, les lymphocytes expriment à leur membrane de nombreuses protéines, dont CTLA-4 et PD-1, qui bloquent leur activation. Les immunothérapies développées à la fin des années 2000 reposent sur l’inhibition de l’action de ces molécules qui sont autant de points de contrôle immunitaires (checkpoints). L’idée sous-jacente à ces expériences est la suivante : si on peut lever le frein et permettre aux lymphocytes T de retrouver leurs capacités d’attaque des cellules cancéreuses, on sera à même de stopper la croissance tumorale. Dans ce domaine, c’est James P. Allison qui fait figure de pionnier en démontrant que CTLA-4 est un puissant inhibiteur de la réponse T et qu’il est possible de débloquer cette réponse avec un anticorps anti-CTLA-4 antagoniste. Les premiers travaux conduits chez des souris porteuses de tumeurs allaient dans le bon sens, à savoir que des régressions tumorales étaient constatées après injection d’un anticorps bloquant CTLA-4. Puis, des essais ont été réalisés en 2010 chez des patients atteints de formes avancées de mélanomes métastatiques qui ne répondent plus à la chimiothérapie classique. Les résultats de ces essais cliniques ont dépassé les espérances des médecins : chez une fraction non négligeable de patients, le traitement se traduit par une régression des tumeurs apparemment totale et également durable dans le temps. Pour la première fois, on était capable de guérir des patients atteints de cancers aussi avancés. Depuis, d’autres essais cliniques ont confirmé ces résultats et, en 2011, l’Agence américaine du médicament (Food and Drug Administration, FDA) a décidé de mettre sur le marché un anticorps bloquant anti-CTLA-4, l’ipilimumab, dans le traitement de mélanomes métastatiques avancés. Ces travaux ont stimulé un immense champ de recherche aboutissant au développement d’anticorps antagonistes dirigés contre d’autres molécules inhibitrices de la réponse T. Indépendamment des recherches de James Allison sur la protéine CTLA-4, le japonais Takusu Honjo à conduit des travaux similaires sur la protéine PD1. Dès 2012, des essais cliniques effectués avec les anticorps dirigés contre PD1 (nivolumab et pembrolizumab) et PDL1 (atezolizumab et avelumab), son ligand, ont rapidement montré des signes d’efficacité exceptionnels dans de nombreux types tumoraux comme le mélanome, le cancer bronchique non à petites cellules et le cancer du rein. Ces résultats ont véritablement changé le regard de la communauté scientifique sur l’immunothérapie des cancers, longtemps considérée comme peu efficace. Ainsi, la phase de doute a laissé place à une phase d’espérance. Pour exemple, le prestigieux magazine américain Science élisait l’immunothérapie des cancers comme l’avancée scientifique la plus importante de 2013 et, en octobre 2018, Allison et Honjo recevaient le prix Nobel de physiologie ou médecine pour leurs travaux sur les immunothérapies anticancéreuses. Les anticorps anti-PD-1 sont indiqués pour les mélanomes, les cancers bronchiques non à petites cellules, les carcinomes à cellules rénales, les lymphomes de Hodgkin classiques, les carcinomes urothéliaux et les cancers épidermoïdes de la tête et du cou. Ces immunothérapies sont le plus souvent prescrites si un traitement antérieur a échoué (une chimiothérapie, par exemple). Cependant, elles sont parfois approuvées en première ligne, seules ou en association, dans certaines indications.

Mode d’action des anticorps anti-PD-1

dessin : Mode d’action des anticorps anti-PD-1

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La protéine PD-1 exprimée à la surface du lymphocyte T transmet un signal inhibiteur lorsqu'elle entre en contact avec son ligand présent sur la cellule tumorale. Ce signal diminue l’activation du lymphocyte et sa capacité à détruire la cellule cancéreuse (schéma du haut, a). Les... 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

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Mais ces stratégies ne profitent pas à tous les patients. Pour l’instant, une fraction inférieure à 30 p. 100 de patients atteints de mélanome, de cancers du poumon et de cancers du rein répond aux anticorps anti-checkpoints. D’autres cancers, notamment ceux de la prostate et du pancréas, sont pour le moment réfractaires à ces traitements.

Ces échecs mettent en évidence la présence d’obstacles supplémentaires à l’action antitumorale des lymphocytes T. Pour que le lymphocyte T accomplisse sa fonction, il faut qu’il reconnaisse la présence d’antigènes tumoraux exprimés à la surface de la cellule cancéreuse et y réponde correctement. Or, certains cancers accumulent peu de mutations et ne sont donc pas reconnus – ou sont mal reconnus – par les lymphocytes T du patient. On peut noter que des chimiothérapies à base d’anthracyclines ou d’oxaliplatine, en induisant la mort des cellules tumorales, sont capables de rendre la tumeur immunogénique, aboutissant à l’activation des lymphocytes T antitumoraux qui peuvent alors contrôler la tumeur restante. Par ailleurs et comme cela a été dit précédemment, les tumeurs sont composées d’un environnement particulièrement hostile à l’action antitumorale des lymphocytes T. En plus de CTLA-4 et de PD-1, il existe d’autres molécules susceptibles d’empêcher le lymphocyte T d’attaquer la tumeur.

Par ailleurs, la capacité du lymphocyte T à détruire la cellule tumorale va également dépendre de sa faculté à se déplacer pour entrer en contact avec la cellule cancéreuse. Il est admis que, dans la plupart des tumeurs solides en progression, les lymphocytes T sont incapables d’atteindre les cellules cancéreuses.

L’indispensable migration des lymphocytes T

Avant d’exposer les obstacles à la migration des cellules T dans les tumeurs, il est nécessaire de rappeler l’importance des déplacements lymphocytaires T dans l’initiation d’une réponse immune. Les lymphocytes T peuvent être considérés comme de véritables « explorateurs » qui assurent une veille permanente au sein de l’organisme. Ces cellules accomplissent leur fonction en se déformant et en migrant activement vers et au sein même des tissus. La démonstration que les lymphocytes T sont des cellules très mobiles dans les tissus date d’une dizaine d’années seulement. C’est grâce à l’utilisation d’une nouvelle technique de microscopie, la microscopie biphotonique, que trois équipes américaines sont parvenues en 2002 à visualiser le comportement dynamique des lymphocytes T dans des organes intacts de souris et précisément dans des ganglions lymphatiques où résident et se concentrent les lymphocytes T dits naïfs car ils n’ont jamais rencontré l’antigène qu’ils savent reconnaître. Dans les films qui accompagnent les publications, on s’aperçoit que les lymphocytes T se déplacent très rapidement, apparemment de façon aléatoire et de façon soutenue dans le temps. On sait désormais que cette forte mobilité va jouer un rôle clé dans la fonction de surveillance que doivent assurer les lymphocytes T, favorisant la reconnaissance de motifs antigéniques souvent faiblement exprimés. D’un point de vue mécanistique, la mobilité des lymphocytes T va dépendre d’une combinaison entre des molécules qui les attirent appelées chimiokines, celles qui sont responsables des changements de forme de la cellule T, et d’éléments structuraux tels que les fibres de collagène de la matrice extracellulaire qui dictent les trajectoires cellulaires. On sait par exemple que, dans les ganglions lymphatiques, les lymphocytes T migrent préférentiellement sur un réseau tridimensionnel constitué de conduits recouverts de chimiokines.

Ces données démontrant la nature dynamique des lymphocytes T ont surpris les immunologistes qui pensaient que ces cellules étaient rondes et relativement passives. C’est en effet comme cela qu’elles apparaissent dans des puits de culture après avoir été purifiées. En revanche, au sein d’un ganglion lymphatique, il n’en est rien, et les lymphocytes T font partie des cellules qui, dans l’organisme, se déplacent le plus rapidement. La distance parcourue par les cellules T dans les ganglions lymphatiques est considérable. On peut l’estimer, sachant qu’une cellule T naïve possède une vitesse de 10 millionièmes de mètre (µm) par minute et qu’elle passe 90 p. 100 de son temps dans les ganglions. Ainsi, un lymphocyte T aura parcouru en un an la distance de 6 mètres soit un million de fois son diamètre. Par analogie, une personne adulte devrait parcourir un peu plus de 1 500 kilomètres pour accomplir cette prouesse. On comprend donc que la migration des cellules T soit un phénomène crucial dans le déclenchement d’une réponse immune.

Les lymphocytes T sont rarement capables d’atteindre les cellules cancéreuses

La migration des cellules T joue un rôle clé dans leur activité contre la tumeur. La capacité du lymphocyte T à former un contact avec la cellule maligne dépend de plusieurs étapes durant lesquelles il se déplace activement. Comme pour toute réponse immune, la première étape se déroule dans le ganglion le plus proche de la tumeur, le ganglion drainant. C’est dans cet organe que le lymphocyte T naïf va reconnaître un antigène tumoral présenté à la surface d’une autre cellule, la cellule dendritique qui a récupéré des antigènes tumoraux au site de la tumeur. Cela déclenche un changement d’état du lymphocyte T qui va acquérir ses fonctions cytotoxiques mais également ses capacités à migrer très spécifiquement vers la tumeur. Ensuite, le lymphocyte va pénétrer dans la tumeur en traversant les vaisseaux sanguins puis successivement naviguer dans le stroma tumoral, entrer en contact avec des cellules et composants du stroma et finalement interagir avec la cellule cancéreuse avant de la détruire. Chez des patients atteints de cancer, il est désormais admis qu’une, voire plusieurs, de ces étapes ne s’effectue(nt) pas normalement.

Migration du lymphocyte T au cours d’une réponse antitumorale

dessin : Migration du lymphocyte T au cours d’une réponse antitumorale

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Pour atteindre la cellule cancéreuse, le lymphocyte T doit se déplacer activement lors de plusieurs étapes. Dans un premier temps, la cellule T est activée par la cellule dendritique qui porte l'antigène tumoral (t0). Elle migre ensuite hors du ganglion drainant vers la tumeur (1) et gagne les... 

Crédits : Encyclopædia Universalis France

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Tout d’abord, l’entrée des cellules T dans les tumeurs est souvent défectueuse, en lien avec des anomalies des vaisseaux sanguins des tumeurs et la mauvaise expression de certaines molécules d’adhérence ou d’attraction. Cependant, même lorsque les lymphocytes T parviennent à infiltrer les tumeurs, ils sont rarement en contact avec les cellules tumorales mais s’accumulent dans le stroma. Cette quasi-absence de contact entre cellules T et cellules tumorales pourrait contribuer à expliquer la croissance tumorale et aussi apporter des éléments de réponse à l’échec des immunothérapies constaté chez de nombreux patients.

 Lymphocytes T dans une tumeur pulmonaire humaine

photographie :  Lymphocytes T dans une tumeur pulmonaire humaine

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La distribution des lymphocytes T (vert) par rapport aux fibres de fibronectine (rouge) et aux cellules tumorales (bleu) dans une tumeur pulmonaire humaine illustre la difficulté des cellules immunes à accéder au cœur d'une tumeur. Les cellules tumorales sont en effet entourées de fibres de... 

Crédits : Emmanuel Donnadieu

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Différents mécanismes peuvent être à l’origine de l’incapacité des lymphocytes T à infiltrer l’épithélium tumoral. Citons la contrainte physique que crée l’organisation dense et compacte des régions tumorales ainsi qu’un défaut dans l’expression de molécules chimioattractantes. Ces molécules peuvent également être inactivées dans les tumeurs, limitant la rétention des lymphocytes T dans les îlots tumoraux. Des éléments du stroma comme la matrice extracellulaire, particulièrement dense dans les tumeurs solides en progression, contrôlent de façon négative les déplacements des lymphocytes T et leur capacité à entrer en contact avec les cellules tumorales.

L’ensemble de ces résultats indique que les lymphocytes T intratumoraux sont confrontés à un environnement hostile qui freine à la fois leur activation mais également leurs déplacements et leurs contacts avec les cellules cancéreuses. Ces freins limitent fortement leurs fonctions antitumorales, et représentent de ce fait un obstacle majeur à l’efficacité des immunothérapies fondées sur les lymphocytes T.

Un des enjeux de la recherche dans le domaine des immunothérapies du cancer est de pouvoir rétablir l’infiltration des lymphocytes T dans les tumeurs. Différentes pistes sont à l’étude. On peut citer l’élimination des fibroblastes du stroma. Il est en effet clairement établi que ces cellules dans les tumeurs s’activent pour produire en excès les protéines de la matrice extracellulaire qui freinent l’infiltration des lymphocytes T dans les régions tumorales. Toujours avec l’idée de favoriser l’entrée des lymphocytes T dans les tumeurs, plusieurs équipes tentent d’augmenter la production intratumorale de chimiokines attractantes pour les lymphocytes T. D’autres stratégies ont pour but de rediriger spécifiquement les cellules CAR T vers la tumeur en leur faisant exprimer, par thérapie génique, un nouveau récepteur à une chimiokine produite abondamment par les tumeurs. Tous ces travaux sont menés dans des systèmes précliniques de souris porteuses de tumeurs et devront apporter des résultats solides avant que des essais soient initiés chez les patients.

Conclusions et perspectives

Les immunothérapies et notamment celles basées sur les lymphocytes T suscitent beaucoup d’enthousiasme. Ces thérapies immunomodulatrices ont en effet montré leur potentiel thérapeutique dans des cancers agressifs comme le mélanome. Cependant, ces traitements ne profitent pas à tous les patients et ils sont, par ailleurs, peu efficaces dans les cancers ovariens et pancréatiques, caractérisés notamment par un environnement dérégulé limitant l’infiltration des lymphocytes T dans les régions tumorales. Dans ce contexte, les combinaisons de thérapies ciblant deux étapes différentes de l’immunité antitumorale – l’activation et la migration lymphocytaires T – semblent particulièrement prometteuses.

Plusieurs aspects méritent une réflexion. Le premier concerne la toxicité de ces produits. L’objectif est en effet de relâcher les « freins » des lymphocytes T tueurs pour qu’ils détruisent efficacement les cellules cancéreuses. Mais, bien sûr, ce n’est pas par hasard qu’ils sont maintenus serrés en condition normale : cela permet de conserver une certaine tolérance du soi, autrement dit d’éviter une autoagression de l’organisme. Le danger de ces traitements est donc de créer un embrasement du système, et de voir surgir des effets indésirables. C’est d’ailleurs ce qui a été rapporté dans des études menées avec les anticorps anti-CTLA-4, les anti-PD-1 semblant moins toxiques. Les traitements fondés sur les cellules CAR T, bien que très prometteurs, peuvent également provoquer des effets secondaires importants, notamment un relargage massif de cytokines inflammatoires – parfois appelé « tempête cytokinique » – pouvant être à l’origine de neurotoxicité, voire de décès. Cette réaction brutale au traitement impose un suivi du patient dans des établissements spécialisés et préparés à prendre en charge ces effets.

Le deuxième aspect concerne le prix très élevé de ces médicaments. À titre d’exemple, un traitement à l’anti-PD-1 nécessite quatre perfusions au prix de 20 000 euros l’unité. Pour les cellules CAR T, le coût d’un traitement avoisine les 400 000 euros en 2019. Par comparaison, le prix d’une chimiothérapie classique est inférieur à 2 000 euros. Même si des patients en rémission complète grâce à ces traitements pourront reprendre une activité professionnelle, l'augmentation du coût des traitements pose un problème de choix budgétaires et médicaux difficiles à assumer, problème sur lequel se penche le Comité national consultatif d'éthique.

Malgré ces réflexions, il n’en reste pas moins que cette discipline est en pleine révolution. La guérison des patients atteints de cancer métastatique, impensable il y a seulement quelques années, est désormais en ligne de mire des immunothérapies.

—  Emmanuel DONNADIEU

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Écrit par :

  • : directeur de recherche au CNRS, chef d'équipe à l'Institut Cochin, Paris

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Dans les organismes multicellulaires animaux ou végétaux, chaque cellule constitue une entité soumise à des mécanismes de contrôle et de régulation rigoureux. Sa vie est régie par les informations qu'elle reçoit constamment des cellules et tissus qui l'environnent ; inversement, elle émet à chaque instant des signaux qui informent les autres cellules sur son activité. Cette communication intercell […] Lire la suite

CANCER - Cancers et virus

  • Écrit par 
  • Sophie ALAIN, 
  • François DENIS, 
  • Sylvie ROGEZ
  •  • 5 646 mots
  •  • 6 médias

Le rôle joué par certains virus dans la genèse de cancers humains et l'existence de virus oncogènes (du grec onkos, grosseur, tumeur) est certainement encore sous-estimé. Cela tient au fait que les virus oncogènes appartiennent à des familles diverses (peut-être pas encore toutes recensées) et que les mécanismes par lesquels ils intervienne […] Lire la suite

CANCER ET ENVIRONNEMENT

  • Écrit par 
  • Dominique BELPOMME
  •  • 1 544 mots
  •  • 2 médias

Jusqu'à récemment prévalait l'idée que la plupart des cancers sont causés par notre mode de vie. Depuis la Seconde Guerre mondiale, notre environnement s'est profondément modifié et, simultanément, de nouvelles maladies sont apparues, tandis que d'autres, tels les cancers, sont devenues beaucoup plus fréquentes. Le nouveau paradigme ici proposé est que […] Lire la suite

GÉNOMIQUE - Génomique et cancérologie

  • Écrit par 
  • Daniel LOUVARD, 
  • François SIGAUX
  •  • 4 773 mots
  •  • 1 média

Le décryptage du génome humain, au début du xxie siècle, a facilité l'analyse du fonctionnement cellulaire sous l'influence des gènes. D'où l'entrée en scène d'une génomique fonctionnelle cancérologique qui s'attache notamment à comprendre, afin de les contrôler, les mécanismes de l'oncogenèse qui sont à l'or […] Lire la suite

MÉTASTASES, médecine

  • Écrit par 
  • Brigitte BOYER
  •  • 7 537 mots
  •  • 4 médias

Le terme « métastase » fut proposé en 1829 par Joseph Claude Récamier qui fut le premier, dans son traité Recherches du cancer, à montrer, par des observations anatomiques, que les métastases provenaient de l'émigration des cellules cancéreuses hors de la tumeur primaire et de leur greffe dans des organes distants de celui qui abrite le cancer primitif. Bien que ce soit seuleme […] Lire la suite

ADÉNOGRAMME

  • Écrit par 
  • Laurent DEGOS
  •  • 621 mots

L'adénogramme correspond à l'examen du frottis du suc ganglionnaire après ponction d'un ganglion. La ponction de ganglion est une technique simple et sans danger. Le ganglion est piqué avec une aiguille, et le suc ganglionnaire est éjecté sur une lame grâce à une seringue. Ce suc est ensuite étalé et séché sur cette lame. Après coloration, le frottis ainsi obtenu est regardé au microscope et le co […] Lire la suite

ADN (acide désoxyribonucléique) ou DNA (deoxyribonucleic acid)

  • Écrit par 
  • Michel DUGUET, 
  • David MONCHAUD, 
  • Michel MORANGE
  • , Universalis
  •  • 10 066 mots
  •  • 10 médias

Dans le chapitre « Les quadruplexes d’ADN et les extrémités des chromosomes »  : […] Les G-quartets ont longtemps été considérés comme de simples curiosités de laboratoire. Cependant, Dipankar Sen et Walter Gilbert proposent, en 1988, un modèle dans lequel des guanines des séquences d’ADN telles que celles présentes au niveau des extrémités terminales des chromosomes (les télomères) peuvent former des G-quartets, qui ensuite s’assemblent (s’empilent) pour former des G-quadruplexe […] Lire la suite

AGNOTOLOGIE

  • Écrit par 
  • Mathias GIREL
  •  • 4 994 mots
  •  • 2 médias

Dans le chapitre « Origine du terme « agnotologie » »  : […] On trouve des termes précurseurs, notamment au xix e  siècle chez James Frederick Ferrier ( a gnoiology ), qui entendait baliser à côté de la théorie de la connaissance une « théorie de l’ignorance », mais l’entreprise resta embryonnaire. L’usage actuel s’est développé principalement depuis la fin du xx e  siècle. Proctor, qui avait auparavant travaillé sur la médecine raciale dans l’Allemagne naz […] Lire la suite

AMIANTE ou ASBESTE

  • Écrit par 
  • Laurence FOLLÉA, 
  • Henri PÉZERAT
  • , Universalis
  •  • 3 473 mots

Dans le chapitre « Cancers »  : […] L'exposition à l'amiante entraîne, par ordre de fréquence décroissante, des cancers broncho-pulmonaires, des mésothéliomes et d'autres tumeurs primitives de la plèvre et, avec une moins grande certitude, des cancers gastro-intestinaux, en particulier des cancers de l'estomac. Les premières publications sur la relation amiante-cancer broncho-pulmonaire datent des années 1930 puis des années 1940. […] Lire la suite

Voir aussi

Pour citer l’article

Emmanuel DONNADIEU, « CANCER - Immunothérapie », Encyclopædia Universalis [en ligne], consulté le 05 mars 2021. URL : https://www.universalis.fr/encyclopedie/cancer-immunotherapie/