Introduite en 1963 par R. B. Merrifield pour préparer des peptides, la synthèse sur support solide n'a été exploitée en synthèse organique qu'au cours des années 1990. Elle met en jeu un support constitué par de petites billes d'un polymère (P) insoluble, inerte dans les conditions de la synthèse. En revanche, ces polymères ont la particularité de gonfler dans les solvants utilisés, ce qui assure une bonne diffusion des réactifs. L'un des partenaires (A) est fixé sur ces billes (P) par une liaison covalente. Le second partenaire (B) est alors ajouté en solution, souvent en large excès. Le produit de la réaction (A-B) reste lié au polymère insoluble et sera ainsi facilement séparé des excès de réactif et des solvants par simple filtration. Ce processus peut être éventuellement répété jusqu'à ce que la molécule finale soit assemblée. La liaison qui la relie au polymère est alors clivée et le produit de la réaction récupéré dans le filtrat. La simplicité de cette méthode, qui facilite son automatisation, en a fait un outil précieux en chimie combinatoire classique comme en synthèse parallèle.
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