STATINES

2.  Mode d'action des statines

Le promoteur du gène du r-LDL contient un élément de réponse 4 dénommé sterol regulatory element 1 (SRE-1) sur lequel se fixe un facteur de transcription dénommé sterol regulatory element binding protein (SREBP). La liaison de SREBP à SRE-1 stimule la transcription du gène du r-LDL. Le facteur de transcription SREBP comporte trois domaines fonctionnels : un domaine amino-terminal qui remplit la fonction de facteur de transcription, un domaine central composé de deux domaines transmembranaires séparés par un domaine situé dans la lumière soit du réticulum endoplasmique, soit de l'appareil de Golgi, et enfin un domaine de régulation carboxy-terminal. Les SREBP nouvellement synthétisés s'insèrent dans la membrane du noyau ou du réticulum endoplasmique. Dans la membrane du réticulum endoplasmique les SREBP sont voisins d'une autre protéine dénommée SREBP-cleavage activating protein (SCAP). La SCAP présente un domaine capable de détecter la concentration locale de cholestérol.

Lorsque le milieu intracellulaire est pauvre en cholestérol (par exemple chez des patients traités par une statine) le domaine carboxy-terminal de la SCAP interagit avec celui du SREBP. Dans ce cas la SCAP fonctionne comme une protéine chaperonne et transporte le SREBP vers la membrane de l'appareil de Golgi.

La membrane du réticulum endoplasmique contient une protéase inactive, « Site 1 protéase » (S1P), qui accompagne le complexe SCAP-SREBP lors de son transfert du réticulum endoplasmique vers l'appareil de Golgi et qui acquiert une activité protéolytique durant cette migration. La forme activée de S1P hydrolyse le segment peptidique de SREBP et libère ainsi deux fragments peptidiques liés à la membrane. Une métalloprotéase dénommée « Site 2 protéase » (S2P) localisée dans la membrane de l'appareil de Golgi hydrolyse alors SREBP au niveau de son domaine transmembranaire situé du côté N-terminal du peptide.

Cette hydrolyse libère un peptide de 68 kDa capable d'induire la transcription de certains gènes. Ce peptide quitte la membrane de l'appareil de Golgi et pénètre dans le noyau de la cellule où il se lie à des domaines particuliers, dénommés sterol response element (SRE) situés dans les zones promotrices des gènes cibles. Cette liaison induit la transcription de ces gènes cibles. Parmi ces gènes cibles, on compte en particulier celui qui code pour le récepteur aux LDL (r-LDL) des membranes cellulaires.