2. Mécanismes génétiques impliqués dans la métastase
Bien que les tumeurs soient, dans leur grande majorité, clonales, c'est-à-dire issues d'une cellule unique, la population cellulaire tumorale est étonnamment hétérogène. On peut donc envisager la progression tumorale comme l'application, à une cellule normale, de modifications génétiques (mutations) et épigénétiques, capables de produire toute une série de populations variantes qui seront elles-mêmes soumises à des pressions sélectives de la part du microenvironnement, ce qui permettra le développement et la dissémination éventuelle de variants ayant des caractéristiques phénotypiques et biologiques diverses. L'idée communément admise par le passé était que les changements génétiques se produisant dans les cellules durant les premières phases de la progression tumorale donnaient à celles-ci un avantage prolifératif, que ce soit par acquisition de signaux mitogènes constitutifs ou par la capacité de résister à des signaux d'arrêt de croissance ou la faculté d'échapper à la mort cellulaire programmée. Ensuite, certaines de ces cellules à haut potentiel malin, sélectionnées sur la base de leur avantage prolifératif, subiraient d'autres mutations dont certaines, rares, leur conféreraient la capacité de métastaser. Mais ce modèle est mis à mal par le fait que les gènes impliqués dans la dissémination métastatique ne confèrent pas d'avantage prolifératif. Il n'y a donc pas de raison de penser que le phénotype métastatique permet aux cellules concernées d'être progressivement sur-représentées dans la population tumorale, ce qui fait que, dans la masse tumorale, les cellules ayant acquis un pouvoir métastatique resteront très minoritaires. Or, comme nous l'avons signalé, le processus métastatique est par lui-même extraordinairement inefficace, et l'on ne pourrait imaginer, dans ces conditions, comment des métastases seraient à même de se former. Il faut donc considérer un modèle complètement différent dans lequel les mutation […]
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