Les progrès récents de la biologie moléculaire ont révélé les relations entre des phénomènes aussi éloignés que l'obésité et la pigmentation de la peau ou du pelage. Ces progrès sont dus au clonage de récepteurs pour les mélanocortines. Les mélanocortines sont des peptides dérivant d'un précurseur protéique synthétisé dans la glande hypophyse, la proopiomélanocortine. Ces peptides sont essentiellement l'ACTH, qui contrôle le fonctionnement de la glande corticosurrénale, et les MSH (α, β et γ), responsables de la pigmentation de la peau et du pelage. Les récepteurs des mélanocortines sont des récepteurs membranaires qui conduisent à une augmentation de l'AMP cyclique intracellulaire. Ils sont au nombre de cinq : MC1R est responsable de l'action physiologique de la MSH sur la pigmentation ; MC2R, de l'action de l'ACTH. En revanche trois autres récepteurs ont des fonctions moins bien connues : MC3R et MC4R sont présents dans le cerveau (hypothalamus, système limbique) et MC5R dans certains organes comme le foie, la rate, le muscle.
Il existe de nombreux mutants du récepteur MC1R, responsables de nombreux phénotypes pigmentaires : couleur rousse ou jaune du pelage en cas d'hypofonctionnement ou noire en cas d'hyperfonctionnement.
En outre, ce récepteur peut être inhibé de manière originale par un peptide endogène, dit agouti, produit par les follicules pileux et qui entre en compétition avec la MSH. Il s'agit là du seul exemple connu à ce jour d'inhibition compétitive de deux peptides endogènes différents au niveau d'un même récepteur. Lorsque le peptide agouti est produit en excès chez la souris, le phénotype observé associe un pelage jaune, une obésité et un diabète. On admet que, dans ce cas, agouti inhibe l'action de la MSH, non seulement au niveau du récepteur MC1R des mélanocytes mais aussi du récepteur MC4R de l'hypothalamus. Des souris dont le gène de MC4R a été invalidé sont obèses et hyperphagiques. Le récepteur MC4R joue donc un rôle dans la physiopathologie de l'obésité et représente un site d'action thérapeutique éventuelle.
Jacques HANOUNE
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