Fils d'un petit propriétaire philippin d'ascendance tagalog, Quezón abandonne dès 1899 ses études de droit pour participer à la lutte d'indépendance dirigée par Emilio Aguinaldo contre les États-Unis ; après la reddition d'Aguinaldo en 1901, Quezón reprend ses études, puis exerce pendant quelques années une profession juridique. Convaincu désormais que le chemin de l'indépendance passe par la coopération avec les États-Unis, il se présente, en 1905, aux élections pour le poste de gouverneur et, en 1907, à l'Assemblée philippine qui vient d'être créée.
En 1909, Quezón est nommé commissaire-résident au Congrès des États-Unis ; pendant les cinq années qu'il passe à Washington, il lutte avec énergie pour que les États-Unis accordent rapidement l'indépendance à son pays. Il obtient du Congrès le vote de la loi Jones : celle-ci accorde l'indépendance aux Philippines sous réserve qu'un « gouvernement stable » ait été constitué, mais elle ne fixe pas d'échéance à cet accord de principe. Quezón démissionne et regagne Manille. Élu au Sénat, il prend en 1922 la direction du Partido nacionalista et se bat pour l'adoption de la loi Tydings-McDuffie ; celle-ci subordonne le maintien des bases navales américaines à l'approbation du gouvernement philippin, prévoit l'adoption d'une constitution et l'établissement d'un Commonwealth avec les États-Unis, étape intermédiaire vers l'indépendance, fixée au 4 juillet 1946. Quezón est élu président du Commonwealth en 1935, contre Aguinaldo, devenu son principal adversaire. Au cours de son mandat présidentiel, il réorganise la défense militaire de l'île, aidé par son conseiller spécial, le général MacArthur ; il s'attaque au grave problème des paysans sans terre, favorise la colonisation et la mise en valeur de la grande île méridionale de Mindanao, lutte contre la concussion et la corruption des classes dirigeantes. Une nouvelle capitale, aujourd'hui Quezón City, est édifiée dans la banlieue de Manille.
Après l'occupation des îles par le Japon en 1942, Quezón quitte les Philippines et forme aux États-Unis un gouvernement en exil. Il meurt sans avoir vu réalisé son rêve : l'indépendance des Philippines (juillet 1946).
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