L'un des fils de Jean V Paléologue, Manuel fut désigné comme son successeur en 1373, après l'échec de la révolte suscitée par son frère Andronic IV contre son père. Manuel fut couronné empereur associé au trône en septembre 1373 et, en 1379, il aida son père à reprendre Constantinople, dont Andronic s'était emparé en 1376. Dans cette entreprise, Jean V et Manuel avaient bénéficié de l'aide turque et furent ainsi forcés de payer un tribut au sultan et de lui apporter une aide militaire. Manuel fut contraint de vivre à la cour de Bāyazīd Ier comme un vassal soumis ; il y resta jusqu'en 1391, quand il regagna Constantinople à la nouvelle de la mort de son père.
Lorsque les Turcs envahirent la Thessalie et la Morée en 1396, Manuel entreprit un voyage à Milan, à Londres et à Paris pour tenter d'obtenir l'assistance des Occidentaux. Mais la croisade entreprise sous la conduite du roi de Hongrie Sigismond échoua lorsque les Turcs remportèrent la victoire de Nicopolis.
Cependant, à l'est, la victoire de Tamerlan à Ankara en 1402 entraîna la dislocation de l'Empire ottoman. Manuel put négocier un traité de paix en 1403 avec le successeur de Bāyazīd Ier, Mehmet Ier, qui lui restituait Thessalonique et la Morée et mettait fin au paiement du tribut. Ces bonnes relations durèrent jusqu'en 1421, à la mort de Mehmet, date à laquelle Manuel se retira des affaires publiques pour se consacrer à ses activités religieuses et littéraires. Son fils Jean VIII ne respecta pas le lien ténu qui unissait les souverains turcs et byzantins et, en 1421, il soutint un prétendant, Mustafa, contre l'héritier légitime de l'Empire ottoman, Murat II. Ce dernier écrasa la révolte et vint assiéger Constantinople en 1422. Le siège échoua, mais les Turcs envahirent le Péloponnèse en 1423. Après avoir dû signer un traité où il se reconnaissait vassal du sultan, Manuel se retira dans un monastère.
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