HÉMOCHROMATOSES

2.   Hémochromatose génétique HFE-1

•  Déterminisme

Due à une anomalie d'un chromosome masquée en présence de son homologue sain, c'est une atteinte chromosomique dite récessive. L'hémochromatose HFE-1 est la plus fréquente des maladies héréditaires en Europe occidentale (90 p. 100 des cas d'hémochromatose en France). Dans les populations d'origine caucasienne, on retrouve une mutation hétérozygote (dans le couple chromosomique, un seul des deux chromosomes est atteint, ce qui est insuffisant pour rendre le sujet malade) chez un individu sur dix et une mutation homozygote (les deux chromosomes portent la mutation, ce qui peut entraîner la maladie) chez un sujet sur deux cents. Cependant, l'homozygotie n'entraîne une expression phénotypique (apparition des signes de la maladie) que dans un pourcentage variable de cas. Chez les sujets d'origine européenne, la maladie s'observe donc avec une prévalence d'environ 1 à 4 p. 1000.

Dès 1975, le gène responsable avait été localisé sur un autosome (chromosome non sexuel), le chromosome 6, en raison d'une forte association de la maladie avec un facteur d'histocompatibilité l'antigène HLA-A3, découvert à cette époque. Ce gène, nommé HFE-1, a été identifié et cloné en 1996, ce qui a permis de mettre en place un test de dépistage.

Les principales mutations entraînent un remplacement d'un acide aminé sur la protéine (HFE) régulatrice de l'absorption ferrique. La mutation C282Y rend la protéine non fonctionnelle en remplaçant sur la chaîne polypeptidique en position 282 un acide aminé, la cystéine, par une tyrosine. La mutation H63D entraîne la substitution d'une histidine par un acide aspartique. Il existe d'autres mutations, S65C par exemple, dont le rôle est controversé.