D'une famille noble d'origine florentine passée de Milan à Ferrare. Il perd ses parents lors de la peste de 1528 mais trouve assistance auprès de son oncle, Lilio Gregorio Giraldi, poète au service de la maison d'Este. Licencié en juin 1531, il est nommé, aussitôt après, dans la chaire de dialectique et exerce parallèlement la profession de médecin. En 1532, il adresse à Celio Calcagnini son Epistola sopra imitatione, témoignage d'obédience au cicéronianisme strict de son maître. Privé de son enseignement en octobre 1534, malgré ses efforts pour attirer l'attention bienveillante du pouvoir (Epicedion pour la mort d'Alphonse Ier, et l'Hercules estensis dux salutatus pour l'avènement d'Hercule II), il ne retrouve son emploi qu'en novembre 1536. À la mort de Calcagnini (avr. 1541), il lui succède dans la chaire de rhétorique. C'est alors que débute vraiment sa carrière littéraire. Désormais, écrivain officiel, il devient le porte-parole du duc de Milan, dont il est, à partir de 1547, le secrétaire et l'ambassadeur. Selon les sollicitations du pouvoir et les besoins de la cour, il passe aisément du théâtre : Orbecche (1541), Altile (1543), Egle (1545), Gli Antivalomeni (1548), Gli Eudemoni (1549), Selene (1551), Cleopatra (1555), Arrenopia (1563) ; à la nouvelle ou à la poésie épique : Ercole (publication fragmentaire en 1557). La parution, en 1554, des Discorsi intorno al comporre dei romanzi lui vaut une accusation de plagiat de la part de Giambattista Pigna. En 1556, au plus fort de la querelle de préséance qui oppose les Este aux Médicis, il célèbre la dynastie ferraraise dans son De Ferraria et atestinis principibus commentariolum. La mort d'Hercule II (1559) et les menées de Pigna entraînent sa disgrâce. Démis de sa charge de secrétaire, il répond à l'invitation d'Emmanuel-Philibert de Savoie et rejoint l'université de Mondovì (1563). Il termine alors et publie son novelliere : Gli Ecatommiti (1565), enrichi des Dialoghi della vita civile. Il suit l'université à Turin, mais privé de sa chaire en 1568, il passe à Pavie où il publie le Discorso intorno a quello che si conviene a giovane nobile e ben creato nel servire un gran principe (1569). Malade, en octobre 1573, il regagne Ferrare où il meurt. Universitaire, écrivain, fonctionnaire, diplomate, Giraldi est le type même de l'intellectuel lié au service du prince. S'il a contribué de façon non négligeable à l'évolution du théâtre italien, il n'a pu réussir dans son intention de rénover le poème épique. Son œuvre, variée, inégale mais riche de motifs que d'autres (Le Tasse, Shakespeare) développeront avec plus de bonheur, témoigne des hésitations et des incertitudes de la pensée et de la littérature italiennes durant le passage de la Renaissance à la Contre-Réforme.
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