Quittant la faculté de droit en 1810, Santander rejoint l'armée des patriotes colombiens où son avancement est rapide. Général de brigade dans l'armée de Bolívar en 1819, il devient vice-président de la Nouvelle-Grenade dans la république de Colombie. Homme d'État compétent, connu pour ses principes démocratiques et républicains, il gouverne d'abord en bonne entente avec Bolívar. Mais la décision du Libertador de maintenir le Venezuela comme partie intégrante de la Colombie entraîne la rupture entre les deux hommes.
En 1828, des conspirateurs attaquent le palais de Bolívar à San Carlos. Santander, accusé d'avoir trempé dans le complot, est d'abord condamné à mort. Mais les preuves de sa participation manquent et sa condamnation est commuée en exil. On pense aujourd'hui qu'il avait, au contraire, tenté de décourager les conspirateurs.
La « Gran Columbia » est dissoute en 1830 et une nouvelle Constitution promulguée en 1832. On rappelle alors Santander, qui est élu président de la République de Nouvelle-Grenade (1832-1836). Son administration s'est signalée par son sens de l'économie, sa fermeté et sa discipline.
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